发现化疗药物导致脑细胞功能障碍的机制

随着癌症疗法越来越多地允许患者在诊断之后存活许多年，大量的研究表明常规应用化疗会增加患者认知损害的风险，化疗相关认知损害又称为化疗脑，是目前公认的与治疗多种实体瘤经典化疗方案相关的不良反应，也是许多癌症患者在接受化疗时多有抱怨的一种副作用。为了解释这种认知功能障碍背后的细胞机制，来自美国斯坦福大学的研究人员证实：甲氨蝶呤作为一种广泛使用的化疗药物，在大脑白质的三种主要细胞类型中导致了一系列复杂的问题。这项研究成果发表在《细胞》杂志上。

首先研究人员对比了接受和未接受化疗的儿童死亡后的脑额叶组织，发现接受化疗的儿童的大脑中，少突胶质细胞谱系细胞少了很多。为了弄清楚细胞发生了哪些变化，研究人员给年轻小鼠注射了甲氨蝶呤，剂量按体重换算为人类癌症患者治疗期间的用量。每隔一周接受3次注射，四周后，比较小鼠大脑。研究发现：甲氨蝶呤损害脑少突胶质细胞的前体细胞，少突胶质细胞自我更新过程被打断，小鼠的神经纤维周围髓鞘出现缺陷，类似接受化疗的人类患者的脑内变化。进一步研究表明，小胶质细胞在甲氨蝶呤暴露至少6个月后持续激活，激活的小胶质细胞给星形胶质细胞带来了麻烦。对这些小鼠施用小胶质细胞选择性消耗药物可逆转化疗脑的许多认知症状，逆转少突胶质细胞前体细胞成熟问题、星形胶质细胞活化和髓鞘厚度异常。

癌症治疗后的认知功能障碍是一种真实存在的综合征。科学家们正在寻找让这种认知功能障碍正常化的可能干预措施。而掌握了这背后的细胞和分子机制，将有助于制定有效的治疗策略。

参考文献：Cell 2019;176:43-55