拨开云雾，细胞治疗产品如何开展非临床研究？

细胞治疗在肿瘤、免疫性疾病、神经系统疾病、慢性病及罕见病等领域展现了良好的应用前景，是当下生物医药研发最热门的赛道之一。但细胞治疗产品有其特殊性，在开发过程中不能完全按照小分子化合物的思路进行，给传统非临床研究方式提出了巨大的挑战。2020年11月11日“中国毒理学会生物技术药物毒理与安全性评价专业委员会成立大会暨第一届学术大会”在成都市望江宾馆召开，会上专家对这一问题进行了深入探讨。

摆脱混乱，中国细胞治疗逐步走向规范化

细胞治疗包括免疫细胞疗法、干细胞疗法、基因编辑细胞疗法等，全球已有3款CAR-T药物、18款干细胞产品获批上市。我国细胞治疗发展可谓一波三折，经历过快速发展，也遭遇过严重打击。近年来，国家出台了一系列政策，逐步加强细胞治疗行业监管工作，明确CAR-T免疫疗法等自体细胞疗法由NMPA按照生物制剂进行监管；明确体细胞疗法按双轨机制批准，体细胞疗法作为医药产品由NMPA审批，作为医疗技术则由NHC审批符合资质的试点机构研究，但严禁临床应用。

随着政策的完善，国内细胞治疗发展势头强劲，今年更是迎来了重大突破，2月复星凯特提交的CD19 CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液申请中国上市，6月药明巨诺CD19 CAR-T细胞治疗产品瑞基仑赛注射液申报上市，10月博雅辑因基因疗法产品ET-01(CRISPR/Cas9基因修饰BCL 11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射剂)针对输血依赖型β地中海贫血的临床试验获CDE受理。

双轨制监管下，企业如何参与竞争？

这些政策的出台可以更好的引导行业发展，但不确定性和挑战性依然存在。中检院安评中心毒理室霍艳主任建议企业最大限度的按照GLP进行非临床研究，非GLP的应说明并评估其对可靠性和完整性、总体安全性的影响。

而临床前动物试验的程度与监管模式有关。如果按照药品申报需要全面的动物试验数据批准进行临床试验，如果是非药品途径，可根据体外资料和部分动物实验批准备案进行临床研究。但是，无论走哪条路都不太好走。按照药品申报虽然有优先审评审批、突破性治疗药物、附条件批准、特别审评等加快上市程序，但从研发到上市仍可能耗时数年且需巨额资金支持。而非药品途径只能是具有资质的医疗机构才能进行，企业并不能独立申报。而且现在的政策只说明可以进行研究，研究之后如何进行临床应用还不明确。

除了本土监管和市场准入的高度不确定性，细胞治疗的挑战还在于遗传资源受到严格保护和监管，医疗服务机构系统缺乏应用细胞和基因治疗产品的能力。而且，目前临床上CAR-T治疗方向主要集中在血液肿瘤，且靶点相对集中，其在实体瘤上的疗效还有待观望。

细胞治疗产品非临床研究要点

中国毒理学会生物技术药物毒理与安全性评价专业委员会主任委员岑小波指出细胞治疗产品的特殊性在于是“活细胞”产品，涉及到的技术和方法比较新；没有积累充足的经验，没有形成小分子化合物一样成熟的技术标准；缺少此类产品非临床评价经验，除了面临技术挑战，评价思路也需要转变；细胞治疗处于快速发展过程中，其开发中依旧存在较大的不确定性。

细胞产品与传统药物非临床安全性评价存在诸多差异。传统药物通过试验，拟回答的问题是靶器官、毒性特征、是否可恢复等。而细胞治疗产品拟回答的问题是去哪里、做什么、怎么做、分化结果是什么以及能维持多久等，关注的是分布/迁移/归巢、细胞命运和分化、单次和多次给药毒性、免疫原性/毒性、致瘤性/致癌性，基因插入突变、生殖毒性试验、局部耐受性试验、安全毒理学试验等。还需要特别关注细胞因子风暴（CRS）和脱靶毒性。

此外，细胞“生物学活性剂量”受细胞存活率、增殖、分化、组织定位等影响，具有不确定性，所以传统小分子化合物很关注的剂量问题在细胞产品可能并不需要一个确定剂量。博雅辑因临床前研究总监张烨博士讲到其基因编辑产品ET-01没有剂量选择性，仅规定了CD34+细胞的最低数量。此外，在给药次数与给药周期方面，细胞治疗产品可能仅需一次给药，但给药后的观察周期可能很长，以评估细胞能否长期存在于体内并发挥作用。

细胞治疗方兴未艾，新技术将带来新突破

现在的非临床评价很大程度依赖于动物疾病模型，但是人源细胞对于动物而言是异源性，从动物反应推导人体反应不够准确，而且建立特殊动物模型耗时耗力且价格昂贵。传统非临床研究方法不能完全应对细胞治疗产品的安全性、有效性评价，需要建立基于现代医学与生命科学的评价方法，例如人源化动物，类器官与器官芯片等新技术或将带来新突破。

细胞疗法方兴未艾，随着政策的不断完善，推动企业、医疗机构不断参与进来，多方共同探索生产工艺与质量控制办法，细胞疗法终将应用于临床，造福更多患者。