神奇单抗 | 治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌...等一系列癌症
FDA一开始是批准Pembrolizumab（Keytruda）治疗转移性黑色素瘤的。在2017年，FDA又批准其用于任何无法切除或转移性、具有某种遗传异常(错配修复缺陷或微卫星不稳定性)的实体瘤。这是FDA首次批准的基于肿瘤遗传学（而非组织类型或肿瘤部位）的癌症药物。
治疗晚期黑色素瘤
美国加利福尼亚大学的Antoni Ribas等人开展的一项国际开放标签、多队列、1b期临床试验显示，pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤的总体客观缓解率为33%，12月无进展生存率为35%，中位总体生存期23月，14%的患者出现3级～4级治疗相关的不良事件。
Pembrolizumab是抗PD-1的高选择性人源单克隆IgG4-κ同型抗体，已被批准用于伊匹单抗经治过且存在BRAFv600变异的不可切除或转移性黑色素瘤。1期临床试验于2011年12月至2013年9月从全球招募晚期实体瘤、黑色素瘤或非小细胞肺癌患者1235例，中位随访11月。KEYNOTE-001亚组的分析显示，无论给药剂量或既往是否用伊匹单抗化疗过，pembrolizumab治疗黑色素瘤的客观缓解率为25%～52%。在伊匹单抗难治性黑色素瘤中，pembrolizumab 2mg/kg或10mg/kg每三周化疗一次的客观缓解率为26%。
为了评价pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤的缓解率、总生存率和安全性，研究者重新分析了KEYNOTE-001亚组的655例晚期黑色素瘤，其中135例来自非随机队列（伊匹单抗经治48例），520例来自随机队列（伊匹单抗经治294例），平均年龄61岁，男性405例（62%）。
截至2014年4月18日，33%的患者达到客观缓解，44%的患者缓解1年以上，79%的患者缓解半年以上，12月无进展生存率为35%，中位总体生存期为23月，12月生存率66%，24月生存率49%。133例初治患者的客观缓解率为45%，12月无进展生存率为52%，中位总体生存期为31月，12月生存率73%，24月生存率60%。共有92例患者发生3级～4级不良事件（14%），27例患者因不良事件停药（4%）。59例患者报告严重不良事件，无药物相关死亡。
参考文献：Journal of the American Medical Association 2016; 315:1600-1609
治疗晚期非小细胞肺癌
美国耶鲁大学医学院的Roy S Herbst等人开展的一项多中心、随机对照、开放标签的2/3期临床试验显示，经治过的晚期PD-L1阳性非小细胞肺癌患者用抗PD-1的高选择性人源IgG4单克隆抗体pembrolizumab治疗可延长总生存期。如果患者50%以上的肿瘤细胞都表达PD-L1，疗效更佳。
大多数非小细胞肺癌都对靶向药物耐药，因为仅有少部分患者存在特定的基因突变。靶向PD-1通路是一种有前景的疗法。活化的B细胞和T细胞都存在抑制免疫检查点的PD-1受体，正常时可以下调免疫反应。PD-1与肿瘤细胞表面的配体（PD-L1和PD-L2）结合后将抑制T细胞活性，导致免疫逃逸。Pembrolizumab是抗PD-1的高选择性人源IgG4单克隆抗体。1b期临床试验显示，当50%以上的肿瘤细胞都表达PD-L1时，pembrolizumab 2mg/kg每3周给药一次可以改善非小细胞肺癌的预后。仅凭这一项研究结果，pembrolizumab就通过加速审批走进了美国市场。
为评估pembrolizumab治疗晚期非小细胞肺癌的有效性，研究者于2013年8月28日至2015年2月27日从24个国家的202家医院招募了经治过的非小细胞肺癌且至少1%的肿瘤细胞表达PD-L1的患者1034例，按1:1:1随机进入三个治疗组：每3周一次pembrolizumab 2mg/kg（345例）、10mg/kg（346例）或多西他赛75mg/kg（343例）。主要终点为所有患者的总生存期和无进展生存期，50%以上肿瘤细胞表达PD-L1的患者的总生存期和无进展生存期。
截至2015年9月30日，共有521例患者死亡。三组患者的中位总生存期分别为10.4月、12.7月和8.5月，pembrolizumab组显著优于多西他赛组。三组的中位无进展生存期未见明显差异，分别为3.9月、4.0月和4.0月。在50%以上的肿瘤细胞表达PD-L1的患者中，三组的中位总生存期分别为14.9月、17.3月和8.2月，中位无进展生存期分别为5.0月、5.2月和4.1月，pembrolizumab组显著优于多西他赛组。Pembrolizumab组的3级～5级治疗相关不良事件更少，三组发生不良事件的比例分别为13%、16%和35%。
参考文献：Lancet 2016;387:1540-1550
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