最近有一种新型的青年抑郁症疗法——θ短阵快速脉冲刺激（Theta burst stimulation，TBS）。然而TBS对青年大脑的影响，以及青年的TBS反应是否能作为神经生理学的预测指标，都尚未研究。首先在基线时间对16名患有抑郁症的青年（16-24岁）在双侧背外侧前额叶皮层(DLPFC)进行TBS治疗，并且2周后进行皮质反应测量。其次，16名年龄匹配的健康青年也会相隔两周进行两次皮质反应测量。实验采用经颅磁刺激(TMS)结合脑电图来评估双侧背外侧前额叶皮层(DLPFC) 、运动皮质和顶内叶(IPL)的经颅磁刺激诱发电位。同时在基线时间收集静息态功能性磁共振成像(fMRI)数据。左侧DLPFC治疗前的皮质反应与抑郁症症状变化相关，特别是与GABA神经递质传递相关的N45。此外，TBS治疗可以改变刺激右侧IPL所诱发的N45，该区域距离治疗的位点较远。刺激右侧IPL所诱发的N45调节程度与基线状态下右侧DLPFC和右侧IPL的fMRI功能性连接相关。TBS疗法中TMS探测的皮层抑制有可能预测青年抑郁症的治疗效果。此外,治疗前的脑功能连接可能可以预测TBS对刺激位点远端脑区的影响。这些结果提供了TBS在青年抑郁症治疗的新的神经生理学基础，这可能有助于其在青年人群中的广泛使用。本文发表在Depression and Anxiety杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）青年（15-24岁）的严重抑郁症（Major depressive disorder，MDD）终生患病概率约为11.0％。青年MDD严重损害到日常工作的各种功能，包括学习，工作和人际交往。青年MDD的初始治疗包括抗抑郁药，心理治疗或其组合。然而，约30％–50％的患有MDD的青年反应这类常规治疗效果不佳。另外，青年使用抗抑郁药还伴随着各种副作用，包括自杀的想法和行为。这些研究表明，青年MDD人群需要替代性的干预措施。重复经颅磁刺激（rTMS），是一种非侵入式的脑刺激方法。rTMS在成人的重度抑郁症治疗中的有效性已有所验证。近年来，有一种rTMS的新形式（θ短阵快速脉冲刺激(TBS)）与传统rTMS同样有效，但所需治疗时间较短。因此它有可能作为抑郁症的替代治疗。确实，最近的证据甚至表明TBS可能也是青年抑郁症的一种有效的治疗方法。发展更有效的MDD治疗方法的关键是更好地理解治疗反应的神经生理机制。关于TBS和神经生物学之间的关系，动物和人类的研究表明，TBS通过影响神经元群间的各种特性来调节皮层抑制。此外，最近的发现表明，TBS可以调节刺激位点远端的GABA浓度，这些改变的强度与基线状态下远端部位和刺激的脑区之间的功能连接有关。抑郁症与GABA的缺乏有关，根据研究推测这种GABA缺乏与各种抑郁症状相关。TBS可能通过调节GABA能中间神经元来发挥其治疗作用。然而，这些研究大多关注短期TBS治疗在健康成年人中的应用。为了推进TBS作为青年抑郁症的治疗方法，我们需要更深入地了解其对青年的神经生理影响。这种了解可能有助于开发更有效的治疗方法和生物标记，从而确定TBS治疗对哪些人而言是最有效。据我们所知，尚未有研究发现TBS在青年抑郁症方面的神经生理作用。我们试图在开放标签临床试验的背景下解决这些问题。我们招募了患有MDD的青年，他们会参与2周的双侧背外侧前额叶皮层(DLPFC)的TBS干预治疗，同时我们也招募健康的年轻人。治疗方案是基于先前的研究结果来制定的，在2周的时间里，与连续TBS(cTBS) 、间歇性TBS (iTBS)和假的TBS相比，双侧TBS的抗抑郁效果最大。具体来说，iTBS刺激左边的DLPFC，cTBS刺激右边的DLPFC，前者表现为活动减退，后者表现出活动过度。被试在基线时间和干预后都进行了经颅磁刺激和脑电图(TMS-EEG)实验。在6个感兴趣的皮层部位进行TMS-EEG：双侧的DLPFC、运动皮层和顶叶内小叶(IPL)。这六个不同的皮层位置能让我们够确定TBS对神经生理产生的影响是局部还是网络特异性的； DLPFC属于额顶叶网络，运动皮层属于感觉运动网络的和IPL属于默认模式网络。以往研究认为TBS影响皮层抑制。我们通过测量患有抑郁症的成年人和青年的DLPFC的经颅磁刺激诱发电位(TEPs)的幅值，预测TBS将通过作用于神经元间的数量来降低皮质的过度反应来达到治疗效果。据此，我们推测在基线时，神经元间的较高的激活与更好的治疗效果相关。我们还假设在接受TBS的远端的位点的TEPs的变化将与他们基线时TBS位点的功能连接相关。具体来说，我们假设刺激位点与远端区之间的功能性连接越高，远端部位TEPs的变化幅度越大。本研究的目的是研究治疗效果的神经机制。比较推崇的TMS研究相关文章解读：
The Neuroscientist：整合TMS、EEG和MRI——研究大脑连接
使用刺激设备在神经回路调控层面对精神疾病进行治疗
TMS–EEG联合分析在人类大脑皮层连接组探索中的贡献
Nature子刊：卒中的可塑性调控:一种新的神经功能恢复模型
Biological Psychiatry: 经颅磁刺激前额皮层增强人类恐惧记忆
总共招募了16名患有MDD的青年和16名健康的青年被试。对患有MDD的青年的临床干预包括十个治疗阶段（共进行两周，一周五天，一天一次）。治疗阶段包括对左侧DLPFC的1800次iTBS刺激和对右侧DLPFC的1800次cTBS刺激。于每个被试而言，iTBS和cTBS的刺激顺序是随机的。在TMS-EEG测量中，利用每位被试的MRI图像通过神经导航(Brainsight TMS Navigation)来确定经颅磁刺激线圈位置。参与者接受了两次经颅磁刺激-脑电图的测量。所有组都进行了基线的测量。患有MDD的青年在两周TBS治疗结束后的一周内接受了测量。而健康的控制组被试在他们的基线测量之后的两周左右进行了第二次测量。使用64导Synamps 2 EEG系统来记录脑电。在适当的情况下，使用独立样本t检验或卡方检验进行基线人口学变量组间比较。采用匹配样本t检验评估青年MDD组内临床资料的变化。为分析TMS-EEG的测量数据，各组间分别比较不同刺激模式下的P30、N45、P60、N100和P200 TEPs。基于以往文献，上述每个TEPs的预设定的时间窗分别为:15-35、30-50、50-70、70-120和150-250ms。实验设计为2*2的混合设计，其中组别是被试间变量，分别为青年MDD患者和健康的被试组；时间是被试内变量，分别为基线和治疗后。与以往的TMS-EEG研究相同，对每一个TEP都会进行统计分析。在每个刺激位点都会进行统计分析。在青年MDD样本中，我们计算神经生理标记和汉密尔顿抑郁量表（HRSD-17），贝克抑郁量表（BDI）和多维度快感抑郁量表（DARS）分数之间的皮尔逊相关。对于假TMS的条件下，将会用匹配样本t检验来检验TEP的差异。在所有电极都会进行TMS-EEG的分析，显著性水平设在0.05，利用基于团簇的非参数置换检验来进行多重比较矫正。利用Brainstorm重建了每个电极中感兴趣的显著效应的皮层源。在基线时收集所有被试的静息态的功能性磁共振成像(fMRI)数据。3.2 健康青年和MDD青年之间的TEP差异以及TBS之后的变化图1显示了六个目标皮质位点刺激后的TEP。基于团簇的置换检验揭示了交互作用和三个组别间的主效应。对于刺激左侧DLPFC所诱发的电位，组别间有两个主效应：一个P30（图S1a）和一个是P200（图S1b）。此外，右侧IPL的P60也有组别主效应（图S1c）。
图1 刺激六个感兴趣区的皮质位点激发的TEP。图上显示了，刺激双侧DLPFC，运动皮层（MC）和IPL之后，每组被试在每个时间点于FCZ记录到的TEP。
DLPFC，背外侧前额叶皮层；IPL，顶叶小叶；TEPs，经颅磁刺激诱发的电位。
右侧IPL所诱发的N45（图2a）存在显著的交互作用（图2b）。随后基于团簇的置换检验表明，在TBS治疗后，MDD青年的右侧IPL所诱发的N45有显著的降低（图2c，d）；除此之外没有发现其他的显著的简单效应。在左侧（n=7）和右侧（n=6）DLPFC进行假TBS干预后，TEP没有显著的变化。
（a）每个组别在不同时间的平均N45地形图（30–50ms）。（c）在青年MDD组的地形图中，右侧IPL所诱发的N45在治疗前后存在显著的简单效应（星号表示显著的电极）。蓝色区域表示在TBS后，N45的绝对值减小的时刻和位置。其他简单效果均不显着。（d）在TBS治疗后，青年MDD组中，刺激右侧IPL所诱发的N45减少（即更加负性）的TEP波形图。（e）青年MDD组中，刺激右侧IPL所诱发的N45存在显著差异的脑区（独立样本t检验，基于ICBM152图谱，p<.05）。IPL，顶叶小叶；MDD，重度抑郁症；TBS，θ脉冲刺激；TEP，经颅磁刺激诱发的电位。如果您对神经电生理数据分析感兴趣，欢迎浏览以下链接（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
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基线时刺激左侧DLPFC所诱发的N45与TBS治疗后HRSD-17得分的降低显着相关（图3a）。未发现该指标与BDI或DARS的相关性。
图3 显著相关结果。每个地形图表示了每个潜伏期有着正向或者负向相关的团簇（显著电极用星号表示）。（a）基线时刺激左侧DLPFC所诱发的N45与青年MDD抑郁症状变化之间的相关性。（b）青年MDD在基线时的右侧DLPFC和右侧IPL功能连接与刺激右侧IPL所诱发的N45变化之间的相关性。（c）刺激左侧DLPFC所诱发的N100的变化与基线时左侧DLPFC与右侧DLPFC的功能连接之间的相关性。（d）刺激右侧DLPFC所诱发的P200的变化与基线时右侧DLPFC与左侧DLPFC的功能连接性之间的相关性。DLPFC，背外侧前额叶皮层；IPL，顶叶小叶；MDD，重度抑郁症仅对TBS治疗后的青年MDD组中刺激右侧IPL所诱发的N45减少进行源重构。结果表明，在TBS治疗后，主要是在岛状环状沟的左上节和顶壁沟附近的活性有显著的下降（图2e）。3.5 TEP变化与基线静息功能磁共振成像功能连通性之间的关联我们探讨了TBS治疗后TEP的变化与基线时静息态功能性磁共振成像的功能连接之间的关系。在青年MDD组中，我们探讨了这种功能连接与刺激右侧IPL所诱发的N45的变化之间的关联，这是交互模型中发现的唯一随时间而发生显著神经活动变化的关联。刺激右侧IPL所诱发的N45变化与基线时右侧DLPFC和右侧IPL的功能连接呈负相关（负向团簇：p=.022；团簇平均r=-.72；图3b）。基线状态下左侧DLPFC和右侧IPL的功能连接与刺激右侧IPL所诱发的N45变化之间未发现显著关联。在探索性分析中，发现对于刺激左侧DLPFC所诱发的N100的变化与其基线时和右侧DLPFC的功能性连接呈负相关（负聚类：p=.0045；平均聚类r=-.72；图3c）。对于刺激右侧DLPFC所诱发的P200的变化与其和基线时左侧DLPFC的功能性连接相关（正向群集：p=.0015；平均群集r=.64；负向群集：p=.024；平均群集r=-.65;图3d）。患有抑郁症的青年需要疗效更好的新疗法，TBS是一种选择，但其抗抑郁作用的机制仍不清楚。此外，迄今为止尚无研究评估青年MDD人群中TBS后的神经生理变化。作者试图通过TMS-EEG来研究TBS治疗与多个皮层位点的神经生理学之间的关系来填补这一空白。主要结果表明，基线时左侧DLPFC的抑制（通过N45进行衡量）与对双侧DLPFC的TBS治疗相关。此外还发现TBS可以调节刺激右侧IPL所诱发的N45，它的大小与基线时右侧IPL和右侧DLPFC的功能连接相关。本研究的假设之一是基线时较高的刺激位点神经元间激活与更好的治疗反应有关。关于该假设，观察到基线时刺激左侧DLPFC所诱发的N45与抑郁症状减轻之间的相关性。N45与GABAA神经传递，以及GABAA与谷氨酸能神经传递之间兴奋抑制的平衡相关。这表明DLPFC中GABA能神经系统的完整性可能对TBS的治疗至关重要。这与磁刺激的治疗机制可能与跨突触间神经元功能有关的证据一致。最近研究表明，基线时TMS-EEG测定的DLDFC中的GABA相关的皮层抑制强度与MDD成年人的磁惊厥治疗（MST）后自杀意念的降低相关。在rTMS或MST期间，更稳健的神经元网络可能让神经元回路有更好的突触激活，从而导致更好的治疗效果。组别之间TEP相关的差异表明，青年MDD与整个皮层的皮质反应性失调有关，这可能反映了兴奋性和抑制性机制的改变。P30和P200都可能与电压门控钠离子通道活性有关。青年MDD组中，刺激左侧DLPFC所诱发的P30和P200也有所改变。该结果同最近的一项研究相似，该研究还发现患有MDD的成年人的左侧DLPFC的TMS-EEG皮质反应性测量有所改变。此外，青年MDD和健康对照组中，刺激右侧IPL所诱发的P60存在差异，与谷氨酸能神经传递有关。尽管在青年MDD组中发现了整个DLPFC和IPL的皮质反应性的改变，但是在双边DLPFC进行TBS治疗之后，在青年MDD组中仅发现刺激右侧IPL所诱发的N45降低。尽管尚不清楚TBS的确切神经机制，但动物和人体研究均表明TBS对抑制性神经元功能有影响。已有研究表明TBS主要增加了与GABA合成相关的酶（例如GAD65和GAD67）的表达，这些酶在皮层抑制性神经元中有所表达，并能更改小白蛋白和钙结合蛋白D-28k的皮质表达。这表明，TBS后皮质活性的改变可能与抑制系统的改变有关。cTBS应用于人体运动皮层时会急剧增加局部皮层GABA的浓度。据报道，前额叶皮层的iTBS会增加TMS-EEG引起的N100的TEP，该反应被认为可以反映GABAB神经传递的活动。此外，动物研究表明，rTMS后GABA水平的变化可能是依赖脑区的。因此，这些文章的观点虽然模棱两可，但总体上表明TBS对抑制性中间神经元功能有影响。这可能部分解释了为什么TBS改变了刺激右侧IPL所诱发的N45。一个皮层位点的TBS是否能影响远端的神经活动对于解释为什么双侧DLPFC的TBS导致刺激右侧IPL所诱发的N45减少至关重要。在最近的一项研究将iTBS应用于左侧IPL，而使用磁共振波谱（MRS）在属于默认模式网络的其他区域中测量了GABA和谷氨酸水平。尽管作者在刺激位点附近没有发现局部变化，但默认网络中的远端GABA水平有所升高。这些远端位点中的GABA调节与它们在基线时与iTBS靶向的左侧IPL的功能性连接有关，这表明TBS可以调节与刺激位点属于同一功能网络的远端位点中的神经递质。用TBS刺激DLPFC后，导致在刺激部位的局部和远端GABA和谷氨酸的比例降低;但是，此类研究仅对健康对照组执行短期的TBS。在这里，我们提供了新的证据，即针对双侧DLPFC的10个TBS疗程可以改变青年抑郁症患者不同功能网络相关的远端部位（如右侧IPL）的神经生理活动。此外，我们发现远端部位的神经生理变化与其与TBS刺激部位的基线功能连通性相关。这一结果表明TBS诱导的靶区域激活可能传播到解剖结构上和功能上相连的远端区域，可能导致神经生物学改变的级联反应，并且这些变化的程度可能取决于刺激部位和远端区域之间的功能性连接。我们确实注意到，我们感兴趣的样本仅包括年轻人，因此很难推断该结果及其解释是否也可以推论到年龄大于24岁的成年人。研究仅仅发现双侧DLPFC的TBS会改变右侧IPL（受刺激区域远端的部位）的神经生理学上的反应。此外，右侧IPL的变化幅度与基线时该区域与右侧DLPFC之间的功能性连接相关。这些发现表明，TBS的治疗功效可能取决于刺激区域的功能性连接。研究表明抑郁与左侧DLPFC过度活跃和右侧DLPFC过度活跃有关的神经认知模型，我们评估了TBS治疗前后左右侧DLPFC的皮质反应性。但是，我们发现这两个区域的皮质反应性在治疗前后均未改变。重要的是要注意DLPFC不对称模型主要基于α振荡的异常。但是，α异常与我们研究中评估的TEP措施之间的关系还有待确定。如上所述，可以解释TBS的治疗效果的另一种假设是TBS可以通过作用于受刺激部位的功能连接来发挥其治疗作用。在最近的一项研究中，发现青年MDD与DLPFC的右侧连接有关。由于先前已经报道了cTBS降低了受刺激区域的功能连接性，可能是因为在我们的方案中对cTBS的使用减少了患有MDD的年轻人中右侧DLPFC的过度功能连接。还发现iTBS可以增加受刺激区域的功能性连接，进一步表明我们双侧DLPFC的TBS治疗方案可能通过改变左右侧DLPFC的连通性来发挥其治疗作用。但是，评估TBS如何改变刺激部位的连通性超出了当前研究的范围。对于健康和临床样本量较大的人群，都需要进行进一步的研究，以研究双侧TBS方案对青年大脑功能连接的影响。目前的研究还有局限性。首先，尽管TMS-EEG药理研究在建立这种关系方面取得了进展，但我们无法直接将TEP与神经传递系统联系起来。我们还注意到感觉和听觉伪迹可能会污染TEPs，尽管我们注意到我们发现的区域特异性使得它们不太可能受到此类伪迹的影响。此外，包含假TMS-EEG测试可提供无效结果（尽管样本量很小），这表明我们发现的变化反映了TMS探测的皮层反应性的改变。其次，我们缺乏假TMS的对照组。我们也无法消除iTBS和cTBS对所报道的神经生理变化的独特影响。未来的研究可能希望调查每种TBS对TMS–EEG所测量的皮层神经生理学的独特影响。最后，我们研究的样本量很小，因此不足以检测中小型效应。对于那些对常规疗法无反应的抑郁症青年，TBS具有巨大的潜力，也许能成为替代疗法。但是，要在青年人群中推广使用TBS，需要深入了解TBS对青年大脑的神经生理作用。我们的结果表明，TBS对青年抑郁症的疗效可能与治疗刺激部位局部和远端部位的皮质抑制有关。此外，我们在网络水平上提供了有关TBS神经生理机制的新颖见解；具体而言，由TBS引起的青年大脑在远端部位的神经生理变化可能与远端部位和TBS刺激的部位之间的功能性连接有关。
