化学科讯出品

关于萃取有这样一个口诀：

萃剂原液互不溶

质溶程度不相同

充分振荡且静置

上倒下放切分明。

解释：1、选择的萃取剂与原溶液要互不相溶。2、溶质在萃取剂和在原溶液中的溶解程度要不相同，且在萃取剂中的溶解程度要大。3、充分振荡，让萃取剂与溶质充分接触后静置分层。4、上层液体要由上口倒出，下层液体要有由下口流出。

萃取是利用溶质在互不相溶的溶剂里的溶解度不同，用一种溶剂把溶质从它与另一种溶剂所组成的溶液中提取出来的方法。但是，遇到大极性或易溶于水的有机物，比如含有酰胺，醇，胺，核苷等官能团的化合物，萃取就比较麻烦了。虽然可以尝试质子性溶剂如n-BuOH(沸点117摄氏度, 油泵旋蒸方可除去)，DCM : MeOH (10: 1)，EtOAc: THF (10: 1)，CHCl3 :i-PrOH(3: 1)，可以改善分区，但通常只能改善到一定程度，且每次洗涤都会改变有机相的组成，优化空间小。或者采用笨方法多次萃取，在实验室这种效率低的方法还可以接受，但规模化应用就需要很大的投资了。那么，到底有没有操作性更强、效率更高的方法呢？

2017年，制药巨头Merck在美国化学会工艺杂志Org. Process Res. Dev.上发表了关于此类问题的实用解决办法。（全文下载请后台回复：OPRD）

Merck公司在开发HCV药物uprifosbuvir时，遇到了许多高水溶性的核苷中间体，包括氯尿苷1。由于脂水分配不良，通过水处理纯化非常有挑战性。用氯化钠盐析增强在有机相和水相之间仅得到6：1的分布，仍然需要两次反萃取才能获得> 95％的回收率。尽管在实验室中可以这么干，但是这一系列操作将是劳动密集型的并且在规模制造上是非常浪费的。

为了说明改进萃取工艺的必要性，作者列举了一些高水溶性的药物或中间体的公斤级实例，这些药物或中间体在液-液提取中带来困难。许多过程中，需要多次反提取以补偿分配不当（2a–2h，2j）。在某些情况下，即使用盐水（2d，2g，2h），也需要多次提取。多立培南（2j）用THF和MgCl2的水溶液洗涤以除去亲脂性杂质。尽管最终有效，但由于分配不完全，需要对有机层进行四次水萃取。

由于上述过程面对高溶剂用量、大量水损失、时间循环的问题。因此，Merck公司决定攻关这个棘手的难题，同时设定较高的成功门槛：分配比例> 30：1的单次提取。他们认为，盐析提取技术绝对没有达到最大化盐析效果，具有巨大的开发潜力。

其实，早在1894年，德国化学家路德维希·加特曼（Ludwig Gattermann）就在专著《Die Praxis des Organischen Chemikers》（译作：有机化学家）中详细描述了盐析萃取的实用指南。这本书几乎是那个年代的有机合成圣经，据文献说，有机合成之父伍德沃德（RB Woodward）小时候就购买并完成了这本书中几乎所有的实验，读完高中时，他的有机化学水准已经远超了他的同龄人。后来，这本书由Schober和Babasinian在1898年译成英文，称为《The Practical Methods Of Organic Chemistry》（实用有机化学方法，388页）。（这么有历史的书绝对值得收藏，原版书籍下载请后台回复：book）

《The practical methods of organic chemistry》

一本被伍德沃德翻烂了的好书

Gattermann在书中列举了NaCl，KCl，K2CO3，CaCl2，NH4Cl，Na2SO4或NaOAc的应用，比如K2CO3被确定为最擅长从水中分离丙酮或醇的方法，当用乙醚从水溶液中提取溶质时，建议使用NaCl。但后来的有机化学教材淡化了它的用处，当今有关萃取的权威性参考文献除了尝试使用NaCl或另一种盐以外，几乎没有提供处理水溶性化合物的建议，通常没有任何实际指导，理论或一般参考文献。

《The Practical Methods Of Organic Chemistry》中关于盐析的章节截图

现代盐析理论

基于盐析理论，研发团队筛选了85种盐，将氯尿嘧啶在2-MeTHF/DME（2：1 v / v，10 mL / g）和盐水溶液（5 mL/g）之间分配。结果如下表：用纯水分配的效果非常差，D m（质量分布比率，数值越大代表萃取效果越好）仅为0.8，鉴于硫酸盐的良好特性（盐分强烈，高度溶解，呈惰性），研究团队彻底探索了这类盐的阳离子配偶体。最终综合考虑环保，经济性，毒性等因素，硫酸钠脱颖而出成功解决了这一问题，增大地增加了萃取效率和回收率。

注：D m代表质量分布比率，数值越大代表萃取效果越好。

注：硫酸钠浓度、Dm和2-MeTHF/DME（V/V）的关系

最后，Merck公司建议大家：在萃取过程中如果遇到明显的水溶性流失，可以测试除NaCl之外的一组特定盐：K3PO4，K4P2O7，K2HPO4，NaH2PO4，Na2FPO 3，K 2 CO 3，NaOH，（NH 4）2SO4，Na2SO4，Na3-citrate，NaK-tartrate，Na2-malonat，并建议在高浓度下进行测试。文末附上6种增强水溶性物质液-液萃取的方法，各有优缺点，大家在实验过程中可有针对性借鉴。

（1）优化萃取溶剂和助溶剂：比如使用质子性溶剂：n-BuOH(沸点117摄氏度, 油泵旋蒸方可除去)，DCM : MeOH (10: 1)，EtOAc: THF (10: 1)，CHCl3 :i-PrOH(3: 1)，可以改善分区，但通常只能改善到一定程度，且每次洗涤都会改变有机相的组成，优化空间小。

（2）连续液-液萃取（continuous）：通过不断更新新鲜溶剂克服了分配不良的问题，优点突出，但它需要大量的资本投资并限制了该过程的可移植性，在实验室就是多次提取。

（3）化学反应（reactive）：当存在可电离或羰基官能团时，加入亲脂性碱/酸或或亲核试剂，如果不存在干扰的官能团，则是一种非常有效的方法来实现选择性的相分布。

（4）亲和力（affinity）：根据溶质与添加剂之间的各种非共价相互作用，加入特定高度改造的复合物主体分子，如溶质与氧化膦或膦酸酯的氢键结合，手性识别或核苷酸的模板化阴离子结合而提取。

（5）盐析（salting-out）：盐析提取只需对现有的批处理过程进行最少的更改即可极大地促进有机化合物的回收，并且操作简单。另一个好处是盐通常会增加水层的密度避免乳化。

（6）双水相（aqueous biphasic）：需要添加聚合物（通常是PEG），离子液体等+盐，适用于水溶性极强的组分，事后需要除去添加剂。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.oprd.7b00197

产物溶于水萃不出来怎么办？试试制药巨头Merck的方法，一次搞定！