磺酰亚胺基：在药物化学中被忽视的药效团
图1 有关化学结构：砜类1，磺胺类2，氮杂类似物：磺酰亚胺类3，磺酰亚二胺类4，sulfonimidamides 5
砜类化合物1及磺酰胺类化合物2是市场上许多药物中重要的药效团(图1)。相比之下，相应的氮杂类似物磺酰亚胺3、磺酰亚二胺类4和sulfonimidamides 5直到最近十年才引起药物化学家们的兴趣。这些硫(VI)官能团在药物发现中的稀少应用令人惊讶，因为它们具有非常优异的药化性质，例如较高的代谢稳定性、良好的理化性质、既可作为氢键受体、又可作为氢键供体、结构多样性。这些官能团被忽视的原因可能是缺乏商业可用合成砌块、制备方法有限以及对与其有关的药物化学性质认识不完全。本文概述了部分临床阶段的磺酰亚胺类药物的发现过程，重点介绍了将其作为药效团的性质。
磺酰亚胺基的一般性质
图2 磺酰亚胺基的一般物化性质
磺酰亚胺与砜是电子等排体，然而，在两个碳原子取代基不完全相同的情况下，氮原子的引入使四面体硫原子形成了手性不对称，进而带来了结构的多样性。一般来说，磺酰亚胺是一种结构和构型稳定的化合物，不需要特别的处理。与砜相比，磺酰亚胺提供了一个额外的取代位：弱碱性的氮原子(图2)。氮原子未被取代的磺酰亚胺（R3=H， free sulfoximines）能够在原位发生磷酸化。氮原子的碱性也足以与金属离子配位，并与无机酸形成盐。氮原子上取代基的性质极大地影响了化合物的酸碱性。磺酰亚胺中的硫原子结合的杂原子是氢键受体，而游离磺酰亚胺具有氢供体(通过NH基团)和受体的双重功能。NMR研究表明，磺胺亚胺比砜基吸电子能力稍强。磺酰亚胺与相应砜的明显区别在于，分子量较低的磺酰亚胺较容易溶于质子溶剂，如水和醇。这可能是由于磺胺亚基周围特殊的溶剂化作用。这些独特的性能的组合使得小的亲水性的磺酰亚胺基对药物化学家非常有吸引力。[1]
磺酰亚胺作为药效团的药物研究进展
图3 具有生物活性的含有磺酰亚胺的化合物
含有磺酰亚胺的化合物已被报道具有多种生物活性，如抗病毒，抗癌，和抗抑郁作用。激酶抑制剂如roniciclib、ceralasertib及辉瑞的PYK2抑制剂，具有非环手性磺酰亚胺基。礼来公司的哌唑嗪类似物prazosine derivative、Gӧ 4962和NSC 287474是苯并环磺酰亚胺的典型例子。磺酰亚胺基的手性已被证明是重要的，每一个对映体的立体硫原子具有不同的性质。例如，与相应的硫为S构型的ceralasertib相比，硫原子为(R)构型的分子有略高的生物活性，并具有明显更高的溶解度。虽然这些药物都还处于临床试验或临床前研究，但其筛选过程非常值得药物学家的关注。
图4 pan-CDK抑制剂ZK 304709、磺酰亚胺类类似物6、roniciclib的结构及关键性质
Bayer公司对这种被忽视的硫(VI)药效团的长期兴趣源于抗癌的pan-CDK抑制剂项目。在这个项目中，潜在的磺酰胺ZK 304709最初被选为临床候选药物 (图4)。然而，由于其有限的水溶性（8毫克/升），对非靶标碳酸酐酶(CAs)的活性，以及在患者红细胞中的积累效应，被迫终止实验。研究发现ZK 304709中的磺酰胺是影响非靶标蛋白CAs活性的关键因素，因此在不影响靶标CDKs活性的前提下消除靶外活性，需要选择新的官能团替换现有的磺胺基，在当时药物化学中还没有使用磺酰亚胺基的情况下，磺酰亚胺基与砜是电子等排体、同时具有优良的溶解性以及结构多样性，这些特性引起了研究者的注意，通过相应的亚砜与叠氮化钠和浓硫酸原位生成的叠氮酸反应，制备了磺酰亚胺先导化合物6。化合物6在体外确实显示出对靶标CDKs的活性，但对非靶标的CAs没有活性。此外，6在体外也表现出较高的水解和代谢稳定性，因此 6 作为进一步优化的先导物，最终促成了roniciclib的发现，它是该项目中最有效的pan-CDK抑制剂。由于最初合成磺酰亚胺的路线中使用了有毒且有潜在爆炸性的叠氮酸，先导化合物6的制备规模很小，后来应用Okamura和Bolm当时开发的一种新的合成方法，采用商业可得的[Rh2(OAc)4]催化亚砜成为磺酰亚胺[1]，方法安全，收率良好。值得注意的是，这种安全有效的合成方法是Bayer公司决定继续推进这种磺酰亚胺类药物进行临床前研究的关键。在放大量制备后，在各种异种移植模型中进行了评价，roniciclib显示出良好的耐受性和较高的抗肿瘤效果。roniciclib对小鼠的治疗剂量比ZK 304709低50倍左右，roniciclib的水溶性是182mg L – 1，是前者的20倍以上。此外，roniciclib对CAs无抑制作用，也不在红细胞中累积。Roniciclib在临床一期试验中展示了极好的效果，但是第二期研究由于安全信号而终止。
图5 CDK9选择性抑制剂BAY-332、sulfondiimine13及BAY 1251152的结构及关键性质（a 高 ATP 条件）
选择性抑制CDK9的特异性转录调控是一种很有前途的肿瘤治疗新方法。atuveciclib是前期筛选的一种CDK9抑制剂，但由于该化合物的每天口服会导致患者的中性粒细胞减少，并产生毒性代谢物，需要筛选一种新的化合物，适用于间歇性静脉注射。该项目的先导结构BAY-332在体外表现出良好的CDK9抑制活性以及对CDK2的选择性(图5)，为优化溶解度这个关键参数，设计并合成了相应磺胺亚胺类似物13，希望通过在硫原子上用一个氮原子进一步替换氧原子，提高溶解度。此外，非手性磺胺13也不需要对映体的手性分离。但其体外实验显示对CDK9的活性降低了三倍，但对CDK2的选择性相似，并显著提高了水溶性。而在体外大鼠肝细胞中， BAY332和相应的13表现出相当的代谢稳定性。在经过大量的先导化合物结构优化后，最终得到了候选抑制剂BAY1251152 (图5)。基于2-氨基吡啶骨架的BAY 1251152即使在CDK家族中，体外药效和激酶选择性也显著提高。在各种异种移植模型中，BAY 1251152在一周一次静脉注射后显示出较高的抗肿瘤效果。BAY 1251152的溶解度对pH依赖性很高，对患者有较低的预测治疗剂量，因此最终作为高选择性CDK9抑制剂进入到临床试验。目前正在进行临床一期的试验评估。[1]
图6 PDE5 抑制剂vardenafil 及磺酰亚胺类似物16的结构及关键指标
在最近的一项研究中，Bayer公司的Lücking博士等人准备了一系列与已上市药物和先进临床候选药物相对应的磺酰亚胺类似物，以研究磺酰亚胺替代合适的非硫基官能团(如胺)的效果。[2]这是基于以下原理设计的：在生理条件下，氨基是一种广泛存在于生物体中并且以质子化形式存在的基团，四面体结构的磺酰亚胺基团可以作为氨基的一种具有不同药理特征的结构类似物。例如，市场上销售的PDE5抑制剂伐地那非(vardenafil)及其磺酰亚胺类似物16在体外PDE5酶试验中，被证明基本是等效的(图6)。伐地那非热力学溶解度在pH值6.5是高于类似物16的，而类似物16显示了水油平衡指数log D的显著减少。类似物16改善了在体外的大鼠肝细胞中的稳定性，但Caco2筛选试验显示，16表现出很低的渗透系数(Papp A-B) < 1 nm/s和高外排率（RE> 200）。总的来说，在这项对已上市药物的磺酰亚胺类似物和临床候选药物的比较研究中，记录了非常有希望的结果，这表明应该将磺酰亚胺基添加到药物化学家的工具箱中。
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