【编者按】与同一配偶发生多次自然流产者称为复发性流产（Recurrent spontaneous abortion，RSA），但迄今为止，不同国家和地区对RSA定义中的流产次数、流产孕周等内容仍未达成一致。目前，我国对RSA的定义是发生3次或3次以上妊娠28周之前的妊娠丢失。由于生育的延迟、计划生育政策的改变，高龄孕妇越来越多，且有研究发现自然流产2次和3次者的病因构成比相似，因此近年来，大多数专家认为，应将连续发生2次或2次以上的流产定义为RSA，包括连续发生的生化妊娠，强调连续发生2次流产即应给予重视和评估。RSA的规范化诊治是生殖健康领域的重要问题，2020年11月更新了《自然流产诊治中国专家共识》，旨在为临床医师在自然流产和RSA的诊疗实践中做出合理决策提供参考。然而，此专家共识中推荐的部分观点仍为初步认识，尚需更有力的循证医学证据予以验证。目前，RSA的病因和机制较前有了更深入的研究，根据目前的研究成果，发现在已知的病因当中，胚胎染色体异常仍然是导致RSA的最常见原因。研究显示，流产物染色体异常发生率超过50%。在母体病因中，自身免疫因素占比第一（约30%），血栓前状态占比第二（15%~30%）。既往认为，导致RSA的病因如生殖道解剖异常、内分泌异常及感染因素占比相对较少。此外，仍有相当大比例的流产原因不明，在我国原因不明RSA（Unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）也被称为“同种免疫型RSA”，认为其与母胎免疫耐受失衡有关，建议临床病因筛查中，排除各种非免疫因素和自身免疫因素后的RSA，应当考虑是否与同种免疫有关。国际上一般将排除各种已知病因的RSA称为URSA。由此可见，国内外对URSA的定义还存在差异。近年来，随着对疾病研究的深入，越来越多既往未被认识的致病因素得以发现和确认，真正意义上URSA的比例将逐渐缩小。血栓前状态（易栓症）根据发病原因分为遗传性和获得性两种。遗传性血栓前状态是指各种抗凝血因子或纤溶活性基因缺陷而导致易于血栓形成的一类遗传性疾病。遗传性血栓前状态与深静脉血栓及妊娠中晚期胎儿丢失关系密切，与早期RSA关系尚不确定。获得性血栓前状态主要包括抗磷脂综合征、获得性高同型半胱氨酸血症以及各种易于导致血栓形成的结缔组织病等，其动静脉血栓都可能发生，应联合使用低分子肝素和低剂量阿司匹林。2018年，中国专家根据国内外研究进展，结合我国的实际情况，制定了《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》，为存在血栓前状态的RSA患者的用药剂量、疗程、监测等方面提供了较规范的参考。自身免疫异常与RSA的关系已得到很多证据的支持。对于RSA患者，目前所有国际指南和共识都推荐常规进行抗磷脂抗体的筛查，多数指南推荐进行抗核抗体谱的筛查。抗磷脂综合征（Antiphospholipid syndrome，APS）是一种系统性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征，以及实验室检查持续性抗磷脂抗体阳性的一组症候群。以血栓形成为主要临床表现时称为血栓性APS，以病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS（Obstetric APS，OAPS）。OAPS中，又分为典型OAPS和非典型OAPS。典型OAPS是至少具有1项病理妊娠的临床标准和1项实验室标准的APS，非典型OAPS是指APS诊断标准中仅符合临床标准或实验室标准的OAPS。目前，OAPS的诊断和治疗存在诸多争议，认识不足与过度诊疗现象共存，2020年8月中华医学会围产医学分会制定了《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》，为规范OAPS的临床管理提供指引。需要强调的是，OAPS的识别与干预不是单纯的产科问题，应当由有经验的产科医生和风湿免疫科医生共同管理。近年来，免疫抑制剂在妇产科及生殖领域的应用越来越广泛，尤其是RSA合并风湿免疫病患者的防治方面疗效肯定，在反复种植失败、反复生化妊娠的治疗方面也取得了一定的疗效，但由于缺乏相应的规范，过度治疗、超适应证使用等现象普遍存在。
为了进一步规范免疫抑制剂的使用，2020年7月风湿免疫学、妇产科学、生殖免疫学及生殖医学专家共同讨论，制定了《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》，旨在为医师在临床实践中做出合理决策提供参考。妊娠期可以安全使用的免疫抑制剂包括羟氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素等，应使用循证医学证明有效的药物。
应重视药物的安全性和可能带来的潜在风险，如对胎儿的安全性、母亲近期和远期的不良反应，如机会感染、肿瘤发生、原有传染性疾病的复发风险等。在RSA合并常见风湿免疫病患者中，如合并系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥综合征（Sjogren’s syndrome，SS）和未分化结蹄组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）患者中，使用免疫抑制剂治疗是必需的，常用的免疫抑制剂包括羟氯喹、糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司、静脉注射免疫球蛋白等；在RSA合并APS的患者中，单纯的抗凝治疗和抗血小板治疗者仍然会有20%~30%再次发生妊娠丢失，仍需考虑添加免疫抑制剂治疗，如羟氯喹和糖皮质激素等。
母胎免疫耐受的形成依赖于母胎界面多种细胞间复杂的交互对话网络，这些细胞之间的正常交互对话将产生有利于胚胎种植和生长发育的免疫微环境，结果表现为妊娠免疫耐受，反之，则可能导致母胎免疫耐受失衡，最终引发流产等不良妊娠结局。
迄今为止，这种免疫耐受的形成机制和URSA的病因和发病机制尚未完全阐明。2017年，欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）指南不推荐对RSA妇女进行外周血淋巴细胞亚群及细胞因子谱检测，不推荐对RSA患者进行HLA多态性检测。
目前，针对同种免疫型RSA的治疗方法包括如抗凝及抗血小板治疗、免疫抑制剂、免疫调节剂、静脉输注免疫球蛋白、静脉输注脂肪乳、生物制剂、粒细胞集落刺激因子等，但均为试验性或经验性治疗，尚缺乏大样本、多中心的随机对照研究证实其有效性，用药前应充分告知患者可能存在的风险。
例如，目前针对URSA的封闭抗体治疗（LIT）和静脉使用丙种球蛋白（IVIG）治疗仍存在较大争议。2017年，ESHRE指南认为，LIT和IVIG的有效性和安全性缺乏循证医学的支持，不推荐使用LIT和IVIG作为URSA的常规治疗，但国内临床工作经验表明，LIT和IVIG能改善URSA患者的妊娠结局。对于已经排除各种明确致病因素，考虑同种免疫紊乱，尤其是存在封闭抗体阴性和NK细胞数量、活性升高者，可考虑给予LIT或静脉注射IVIG治疗。
生殖道解剖异常是指由于各种因素所致的子宫解剖形态破坏，包括先天性子宫发育异常和获得性子宫结构异常，是最早发现的导致RSA的病因。在RSA患者中子宫结构异常的发生率约为19%，显著高于普通人群（4.3%~-6.7%）。由于子宫结构异常影响或破坏了患者的生育功能和生理功能，均应积极进行手术干预。近年来研究发现，肌壁间肌瘤即使不突向宫腔压迫子宫内膜，仍有较高自然流产率发生。参考我国专家共识，对于直径大于4 cm、未改变宫腔形态的肌壁间肌瘤、有生育要求的患者孕前可行手术切除。对引起临床症状的宫腔粘连，特别是影响生育者均应实施手术矫治。有症状的纵隔子宫、双角子宫、单角子宫均应在排除其他导致RSA的因素后选择手术治疗。内分泌因素包括甲状腺功能异常、高泌乳素血症、多囊卵巢综合征及代谢异常、糖尿病、黄体功能不全等。然而，现有的研究对内分泌因素与RSA之间的关系提出了质疑。甲状腺功能异常方面，现有许多研究结果相互矛盾，如有研究发现，亚临床甲状腺功能减退是妊娠20周前流产的一个危险因素，早期治疗可以明显降低流产率，但也有研究认为边缘型亚临床甲状腺功能减退组（定义为2.5 mU/L＜促甲状腺素≤4.5 mU/L）再次妊娠流产率（＜22周）高于正常组，但差异无统计学意义。再如，在妊娠期中期接受甲状腺素治疗的TPOAb阳性和TSH水平超过3 mU/L的妇女，其不良事件发生率较低，但也有研究认为TPOAb阴性和 阳性的妇女流产率无统计学差异。虽然这些结果互相矛盾，但是大多数学者均支持甲状腺功能与RSA存在关联这一观点，但仍需进一步的研究来探索。在高泌乳素血症（HPRL）方面，目前的研究结果仍存在矛盾，如有研究认为，HPRL会导致流产；也有研究认为，低基础血清PRL同样与不明原因RSA妇女在随后妊娠时的流产风险增加有关；还有小样本研究显示，巨泌乳素瘤患者刚确诊妊娠即停药与妊娠期持续用药两组之间的流产率无统计学差异。由于目前研究尚存在矛盾，且正常妊娠时PRL可增高10倍左右，ESHRE建议在没有其他临床证据支持下，不盲目检测RSA患者的PRL水平。感染因素与流产有一定关系，能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可引起偶发性流产，但与RSA的关系相对较少。生殖道各种病原体感染及TORCH与RSA虽有一定关系，但不一定存在因果关系，不推荐对RSA患者进行常规TORCH筛查。总之，RSA病因机制复杂，不同机制各自独立又互相影响，我们目前的研究对其认识可能仍极为有限，尤其是同种免疫型RSA方面，亟待更进一步的基础研究，争取在研究方法上有所创新、在机制研究上有所进展，以期为RSA的诊断和治疗提供更多的参考。另外，我国人口基数大，RSA患者众多，病例种类丰富，样本量大，对现有临床资料积极进行整理分析，开展全国多中心高质量的临床研究，可能会对RSA的诊治提供巨大帮助。最后，RSA的诊治存在围产医学、妇科学、生殖医学、风湿免疫学等多个学科交叉内容，施治时应注意多学科合作，以更好地为患者提供规范化、个体化的治疗方案。张建平，教授，主任医师，博士生导师，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科副主任、产科主任，兼任世界中医药学会联合会围产医学专业委员会会长、中华医学会妇产科学分会产科学组成员、中国优生科学学会常务理事，还担任《中华产科急诊电子杂志》副主编、《中华妇产科杂志》等十余本杂志编委。主要研究领域为生殖免疫学和围产医学，尤其致力于复发性流产、试管婴儿多次失败及不明原因不孕的研究和诊疗工作。
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