深度好文| 间充质干细胞——纤维化器官的修复“神器”

日前，《干细胞转化医学》杂志上的最新研究显示，胎盘羊膜来源的间充质干细胞通过调节B细胞反应来抑制肺部炎症反应，从而阻止纤维化进展。研究指出，新鲜分离的间充质干细胞和短期体外扩增的间充质干细胞的治疗能力相似，因此应鼓励这种疗法的临床转化。

近年来，间充质干细胞被广泛应用到了纤维化疾病的治疗研究中，本文结合最新进展，帮助大家进一步了解间充质干细胞治疗纤维化疾病的未来趋势。

人体各个器官都有可能发生纤维化疾病

由于人体内外复杂的工作机制和环境，器官在行使基本职能的过程中几乎不可避免的造成损伤，如果是较小的损伤，那么器官自身的实质细胞即可通过一系列修复措施将受损的器官恢复正常的结构和功能。然而，如果损伤较大，即损伤程度超过了实质细胞的修复能力时，细胞外基质就会大量增生以修复受损的组织，导致结缔组织异常增生，这时候就会发生器官的纤维化病理病变。简单来说，纤维化疾病就是器官对于损伤的过度修复造成的。随着纤维化程度的进一步加重，最终发展为器官硬化，乃至衰竭。

纤维化疾病几乎可以在人体的各个器官发生，常见的如肝纤维化和肺纤维化。病毒、酒精等刺激因素攻击正常肝细胞使其损伤，且炎症细胞和肝星状细胞活化导致肝脏的正常结构和功能被破坏，最终发生肝纤维化。而肺纤维化主要表现为肺组织增厚或形成瘢痕、肺泡结构紊乱。

器官纤维化如不及时治疗将造成器官功能衰竭。流行病学数据表明，仅肝硬化就影响着全球数亿人口，每年造成上百万人死亡，已成为最常见的死亡原因之一。而肺纤维化，诊断后平均生存期仅为2.8年，死亡率高于大多数肿瘤疾病，因此被称作一种“类肿瘤疾病”。

现阶段器官纤维化的主要治疗方法包括：药物治疗和器官移植。遗憾的是，由于器官移植一直存在供不应求的情况，且自体对于移植的器官不可避免的产生排异反应，所以满足不了大部分纤维化疾病患者的需求。药物治疗虽然能够延缓疾病的进展，延长患者生存时间，但也不能彻底治愈纤维化疾病。那么，还有什么可行的治疗纤维化疾病的方法呢？研究人员在干细胞领域找到了答案！

间充质干细胞治疗纤维化的机制

自2009年12月美国Osiris公司上市了世界上第一个干细胞新药Prochymal®以来，迄今已有多种间充质干细胞新药被批准临床应用。1968年，研究人员最先从骨髓中分离出间充质干细胞，后续发现除了骨髓之外，脐带、脂肪组织等都是间充质干细胞的来源。间充质干细胞具有强大的分化、自我更新能力，即间充质干细胞可以“变”成不同的细胞，这种犹如孙悟空七十二变般的“法力”使它成为细胞治疗领域的佼佼者。

间充质干细胞为什么能被用来治疗治疗复杂、重大的疾病呢？

首先，间充质干细胞具有“归巢”能力。干细胞在体内能够按需迁移到靶组织器官后通过增值分化为受损的组织细胞进行器官修复。这种“归巢”现象是在受损器官分泌的生物因子的引导下完成的：生物因子充当“信使”引导间充质干细胞转移到受损伤的部位发挥作用。与药物治疗不同，植入体内的间充质干细胞在迁移、发挥作用后不会被代谢外排，而是与机体“合二为一”。

其次，间充质干细胞具有分化能力。干细胞定向迁移到患病器官后，在器官特定的环境诱导下定向分化为和器官细胞相同的细胞，使得器官的实质细胞增多，提高器官运行能力，减轻纤维化程度。

最后，间充质干细胞可分泌多种生物活性物质参与调节免疫反应、修复受损器官。在间充质干细胞移植治疗大鼠急性肝衰竭的研究中表明，干细胞分泌的IL-10是减轻大鼠肝损伤的重要炎症因子。研究人员还发现脂肪间充质干细胞分泌的肝细胞生长因子和血管内皮生长因子是促进干细胞增殖的关键因素，而分泌的巨噬细胞迁移抑制因子是抑制肝细胞纤维化的主要成分。除此之外，间充质干细胞分泌的相关酶类、干扰素都在复杂的治疗器官纤维化的过程中发挥作用。

图片来源：文献[1]

间充质干细胞治疗纤维化的临床研究

2016年，国内专家发表了间充质肝细胞治疗肝纤维化的临床研究结果，他们将60例肝纤维变性引起的肝纤维化患者随机分为青霉胺组和间充质干细胞 +青霉胺组，每组30例，记录治疗前后对肝纤维化，肝功能和血清学指标的治疗效果并进行比较。

结果发现，治疗后两组的血清学指标水平均降低，而间充质干细胞+青霉胺组的细胞因子水平明显低于青霉胺组。说明间充质干细胞和青霉胺的联合治疗对肝豆状核变性引起的肝纤维化具有明显的积极作用[2]。

2017年，著名期刊《Chest》在线发表了一项关于同种异体人间充质干细胞治疗特发性肺纤维化I期安全性临床试验。9例轻度至中度特发性肺纤维化患者分成三组，静脉输注不同浓度的间充质干细胞。60周后的评估结果表明未发生严重不良事件，证明了间充质干细胞输注治疗轻、中度特发性肺纤维化的安全性[3]。

图片来自文献[4]

2019年，《干细胞转化医学杂志》杂志报道了人体内高剂量干细胞治疗特发性肺纤维化伴肺功能快速下降的临床研究结果[4]。20名受试者被随机分为两组，分别为间充质干细胞治疗组和安慰剂组。肺功能指标的分析显示，间充质干细胞具有一定的治疗效果，遏制了肺纤维化的快速发展，安全性评估未发现治疗相关的显著不良反应事件，证明了干细胞治疗的有效性和安全性。

除了以期刊形式发表的研究结果外，通过ClinicalTrials.gov网站查询，包括已完成或正在进行的各类间充质干细胞治疗纤维化疾病的临床研究项目多达64项，其中有18项已经完成（Completed）。这标志着间充质干细胞在治疗纤维化疾病中具有重大作用和重要地位。

数据来源：https://clinicaltrials.gov/ct2/home

展望

间充质干细胞疗法为纤维化疾病的临床治疗提供了新思路，其疗效是多种机制综合作用的结果。通过协调，从结构和功能上修复或再生纤维化的组织器官，使其发挥正常的生理功能。但是，目前间充质干细胞治疗的临床试验还存在样本量较少等问题，对更详细的作用机制的了解还不够深入。随着大量临床研究的开展，相信纤维化疾病的干细胞疗法将更加成熟，更多患者将有望受益。

参考文献：

[1] Zhuang Q, Ma R, Yin Y, et al. Mesenchymal stem cells in renal fibrosis: the flame of cytotherapy. Stem Cells International, 2019, 2019. (https://doi.org/10.1155/2019/8387350)

[2] Zhang D. A clinical study of bone mesenchymal stem cells for the treatment of hepatic fibrosis induced by hepatolenticular degeneration. Genet Mol Res, 2017, 16(1): 1-10. (DOI: 10.4238/gmr16019352)

[3] Glassberg M K, Minkiewicz J, Toonkel R L, et al. Allogeneic human mesenchymal stem cells in patients with idiopathic pulmonary fibrosis via intravenous delivery (AETHER): a phase I safety clinical trial. Chest, 2017, 151(5): 971-981. (https://doi.org/10.1016/j.chest.2016.10.061)

[4] Averyanov A, Koroleva I, Konoplyannikov M, et al. First‐in‐human high‐cumulative‐dose stem cell therapy in idiopathic pulmonary fibrosis with rapid lung function decline. Stem cells translational medicine, 2020, 9(1): 6-16. (https://doi.org/10.1002/sctm.19-0037)