重视妊娠合并自身免疫性疾病的诊治，降低孕产妇死亡率
【作者】滕银成
【作者单位】上海交通大学附属第六人民医院妇产科
经过近20年的不懈努力，全球孕产妇的死亡率已大幅度下降。2017年《中国妇女发展纲要（2011-2020）》统计监测报告，我国孕产妇死亡率从2010年的30/10万下降到2017年的19.6/10万。如何进一步降低孕产妇死亡率及围产儿死亡率仍是产科临床面临的艰巨任务。在近20年的时间里，尽管我们建立了常见妊娠合并症和并发症的诊治策略与规范，并且使其得到有效的防治，但是一些非常见疾病引起的孕产妇死亡占比却相应提高，因此必须重视这些疾病的诊治，而自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)就是一类需要认真对待的疾病。
一、妊娠与自身免疫性疾病
自身免疫性疾病具有临床表现的多样性与疾病进展和恶化的不可预测性。以往很多自身免疫性疾病被认为是妊娠的禁忌证，主要是因为妊娠期疾病的恶化和难以控制而导致的母胎预后不良。近20年来，随着对自身免疫性疾病发生、发展及对母胎影响等问题研究的深入，使得妊娠合并自身免疫性疾病的妊娠结局明显改善，越来越多的患者可以安全度过妊娠期。
自身免疫性疾病好发于育龄期女性，产科常见的自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、抗磷脂综合征、特发性血小板减少性紫癜、未分化结缔组织病、多发性肌炎-皮肌炎、系统性硬化症、干燥综合征、类风湿性关节炎等，另外桥本甲状腺炎、1型糖尿病、甲状腺功能亢进症等为器官特异性自身免疫性疾病。正常妊娠时Th1/Th2的比例下降，并保持Th2轻度优势的平衡状态，是维持正常妊娠的关键。类风湿性关节炎、多发性硬化症和银屑癣被认为是Th1和（或）Th17优势的疾病，在妊娠期Th1和Th17相对下降的情况下，这几种疾病有可能出现症状改善，需调整妊娠用药的剂量，但在产后应特别注意这些疾病的复发问题。与上述问题相反，特应性皮炎、哮喘、天疱疮、SLE 则为Th2和（或）Th17占主导作用的疾病，在妊娠期可能出现症状加重、病情恶化、复发等表现，应特别引起注意并密切监测病情的变化。
二、及时发现
妊娠合并自身免疫性疾病
虽然大部分自身免疫性疾病起病隐匿，早期症状不明显、不典型，临床表现多样，但如果仔细询问病史，结合患者的自觉症状和体征，即可以早期发现，明确诊断。
常见的症状和体征有不明原因的发热，侵蚀性关节炎，皮损（蝶形红斑、盘状狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮、Gottron疹、皮肤硬化、向阳性皮疹）和急性胸痛，并存在主动脉夹层的高危易感因素；产科抗磷脂抗体相关疾病，早期复发性流产［孕周＜10周和胎儿死亡(≥10周)］，子痫前期和胎盘机能不全，应高度警惕存在自身免疫性疾病的可能。
增加实验室自身抗体的检查项目，保障临床诊断自身免疫性疾病的需要。对于以往没有相关病史妊娠首发的患者，进行必要的自身抗体筛查，如针对核内成分的特异性自身抗核抗体检测；可提取性核抗原抗体检测，包括抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗着丝点抗体、抗Mi2抗体等；抗甲状腺自身抗体，包括抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体；抗磷脂抗体检测包括常用的三项aPL检测，包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白1抗体。受妊娠期生理及病理状态的影响，妊娠期自身抗体的正常值范围可能与非孕期不一致，需要产科和风湿科医师共同对检验结果进行分析，结合临床表现及检测指标的动态变化，作出正确判断。
妊娠期急性胸痛患者或有主动脉夹层家族史的患者，需进行CT、磁共振等影像学检查，以发现并早期诊断出主动脉夹层。经食道超声检查对主动脉夹层的诊断具有重要的临床价值,被认为是诊断的金标准，它能够清晰地显示整个胸主动脉段的形态结构,对该部位主动脉夹层的诊断符合率几乎达到100%。心脏超声检查对于暴发性心肌炎的诊断及鉴别诊断都有重要意义。
妊娠期可有皮肤改变、轻度膝关节疼痛和关节积液、下背部疼痛、乏力、早孕反应、水肿以及轻度贫血、红细胞沉降率增加等妊娠期非特异性表现，容易和自身免疫性疾病的早期表现混淆，应慎重解读检验报告和仔细鉴别排除其他疾病。
三、加强对妊娠期
自身免疫性疾病的管理
1. 孕前咨询和诊疗原则
对已经诊断自身免疫性疾病并有妊娠意愿的患者，经治疗病情稳定一定时间后，应进行孕前咨询，经多学科联合会诊确定是否适宜妊娠。可以妊娠的患者一旦怀孕，在管理上仍然需要多学科的密切合作，共同努力来保障母婴安全。为了更好的管理妊娠合并自身免疫性疾病患者，国内外相关的协会、研究组、专家组在近年先后出台多个指南、推荐或专家共识。例如为规范和指导主动脉疾病的临床诊疗，美国心脏病协会于2010年发布了胸主动脉疾病诊疗指南；欧洲心脏病协会最早于2001年发布主动脉疾病诊疗指南，并于2014年对该指南作出修订；针对中国人群发病特征，2017年中国医师协会心血管外科分会大血管外科专业委员会发布主动脉夹层诊断与治疗规范中国专家共识；针对SLE妊娠相关问题出台了多个风湿病患者合并妊娠的管理及围产期抗风湿药的使用的指南或推荐，包括2015年中国SLE研究协作组发布的《中国SLE患者围产期管理建议》，是在参照国际上发表的研究资料及管理推荐的基础上，结合我国国情制定。另外还有2016年《欧洲抗风湿联盟（European League Against Rheumatism, EULAR)关于在妊娠前、妊娠期间和哺乳期抗风湿药物的使用要点》、《英国风湿病学会和英国风湿病健康专家组关于妊娠和哺乳期间药物的处方》及2017年《EULAR关于SLE和（或）抗磷脂综合征（APS）女性患者健康及计划生育、辅助生殖技术、妊娠期和绝经期管理的建议》可供参考。这些指南、推荐和共识极大的方便了临床医师诊治和管理妊娠合并自身免疫性疾病，但需要灵活的掌握，将指南融会贯通，针对每一个患者的特点及医疗条件，制定和采用更加精细化的管理方案。
2. 妊娠期疾病的监测
妊娠期自身免疫性疾病的复发及病情恶化明显增加妊娠期诸多风险，从而导致不良结局，因此妊娠期对自身免疫性疾病活动程度的检测和评估尤为重要。由于妊娠很多生理改变与疾病活动相重叠，一些常规的实验室检查也可能变得不适用，如正常妊娠也可出现轻度贫血、甲状腺功能异常、红血球沉降率增快及300 mg/d的蛋白尿，故应综合病史、主诉及实验室检查综合评估。常用的实验室检测指标有C-反应蛋白、红血球沉降率，补体变化趋势及绝对值，抗磷脂抗体(aCL)、抗β-GPI抗体，双链DNA等。还可以借助风湿病专用临床评价工具，如采用视觉评定量表（VAS）评估患者的心理健康状况、疾病活动评分（disease activity score, DAS28）评估患者的疾病活动状态。目前认为，C-反应蛋白计算的关节疾病活动指数（DAS28-CRP3）是评估妊娠期类风湿关节炎活动情况的最佳方法。SLE是目前自身免疫性疾病中唯一具有孕期特异性的疾病活动性评价方法的疾病，如妊娠期全身性红斑狼疮活度指数(systemic lupus erythematosus in pregnancy activity index, SLEPDAI)、改良狼疮活性测定法(modified lupus activity measurement, m-SLAM)、妊娠期狼疮活动度指数(lupus activity index in pregnancy, LAI-P)和BILAG2004-孕期指数，然而这些评价工具有的较为复杂，有的仅为临床研究所用，在实际临床实践中，实验室检测指标结合临床表现可能是评价疾病活动度方便、有效的最佳方法。
四、妊娠期自身免疫性疾病的
用药问题
孕期用药问题必须高度重视，也是产前咨询及孕期管理的重要内容。很多患者过度关注药物毒性而自行中断治疗，结果导致病情活动，后果严重。应根据各种药物的药理特点、作用机理、病情需要以及对母胎的影响审慎选择，美国食品和药物管理局的孕期及哺乳期危险度分类是重要的用药参考，但还须根据患者的病情特点合理选择。如果涉及多脏器功能受损，可联合使用免疫抑制剂、抗凝药、降压药、硫酸镁、利尿剂等多种药物，选择哪几种药物联合，使用多少剂量都需要充分讨论及仔细斟酌，进行包括风湿科、产科、心内科、儿科等多学科会诊方可更好的指导药物选择。孕期用药的主要目的是以最小的剂量维持疾病的稳定状态，防止复发和病情恶化，同时避免或尽量减少对胎儿的损害。
对于妊娠合并SLE理想状态是不用或仅用免疫抑制剂控制病情，而不用或仅用很小剂量的激素治疗轻度病情。抗疟药羟氯喹可降低疾病复发、降低先天性心脏传导阻滞和新生儿狼疮综合征风险，推荐在整个孕期使用，但中、重度病情恶化则必须用甲基强的松龙静脉滴注冲击治疗或大剂量口服肾上腺皮质激素治疗或二者相结合治疗。
五、多学科合作
正确处理危急重症
妊娠合并自身免疫性疾病如在妊娠期首发治疗不及时，或已有自身免疫性疾病在妊娠期复发控制不佳导致疾病恶化，常发生紧急状况，如甲状腺危象、重症肌无力危象、肾上腺危象，“灾难性APS”，妊娠合并爆发性心肌炎、SLE多脏器功能障碍等紧急情况，危及母胎安全，须紧急启动危重孕产妇抢救流程，开展多学科会诊和救治。要做好孕产妇的安全转运工作，因为自身免疫性疾病的诊治力量在各医院分布不平衡，特别是妇产科专科医院可能没有设置风湿科，在病情加重或恶化时应及时联系孕产妇抢救中心会诊，必要时转诊，抢救中心必要时应请相关技术力量强的单位会诊。妊娠合并主动脉夹层是一种严重威胁母胎生命安全的危重心血管疾病，而血管外科的技术力量分布又极不平衡，确诊后应迅速安全转运到具有危重孕产妇抢救中心且血管外科技术力量强的医院，启动妇产科、心血管外科、麻醉科、新生儿科、超声科等多学科会诊，制订进一步治疗方案，以保障母胎安全。
参 考 文 献（略）
滕银成. 重视妊娠合并自身免疫性疾病的诊治，降低孕产妇死亡率［J/CD］. 中华产科急救电子杂志， 2019， 8(2): 65-67.