带状疱疹后神经痛能够彻底治愈吗：带状疱疹后神经痛三阶梯治疗方案
带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）能够彻底治愈吗？这是患者就医的终极目的，也是医者施治的唯一愿望。这个问题的答案不是'非此即彼'或'是或否'那么轻松能给出的，基于对'彻底治愈'的理解而不同。
带状疱疹是潜伏的水痘-带状疱疹病毒（varicela zoster virus，VZV）在机体免疫功能低下时再度活化、大量复制并沿受累的感觉神经扩散所致，造成皮损和疼痛。皮损可随自然病程而愈，疼痛却可能迁延不愈，甚至突然或逐渐加重，谓之PHN。
患者对遗留下的神经痛不理解可能源于'疼痛是症状'的传统观念，而医者则对其发生机制产生了浓厚的兴趣并进行锲而不舍的探索。虽然PHN的发生机制目前尚未完全明了，但神经可塑性造成的外周敏化和中枢敏化已得到业界共识。VZV侵犯感觉神经及脊神经节或颅神经感觉神经节，激惹外周伤害感受器使之敏化，随后脊髓及脊髓以上痛觉神经元的兴奋性亦异常升高，表现为自发性放电活动增多、感受域扩大、兴奋性阈值降低和突触传递增强等，这些神经结构和功能的改变最终引起中枢敏化。在外周敏化和中枢敏化的发生维持中，各种离子通道的功能变化及神经炎症免疫网络中各种细胞因子的动态平衡发挥了重要的作用。
如此复杂的发生机制产生了临床表现的多样性。神经元的自发性放电增多，带来了患者的自发性疼痛，非伤害性刺激（阈下刺激）通过Aδ和Aβ纤维引起患者的痛觉超敏，神经可塑性变化也影响到交感神经甚至运动神经，患者可表现为灼痛、刺痛、胀痛、麻木、瘙痒、电击样、撕裂样、紧缩痛、痉挛痛等。随着病程的延长，相伴而生的焦虑、抑郁、厌食、疲乏、睡眠障碍，使患者生活质量急剧下降。有研究报道，60%的患者曾经或经常有厌世想法。
PHN发生机制的复杂性和临床表现的多样性导致了治疗药物和手段的繁多以及疗效的不确定性。药物治疗是PHN的基础治疗，规范的药物治疗可将疗效发挥到最大，不良反应降至最低。
然而目前普遍认为药物治疗不如手术操作的技术含量高，因此重视程度不够。初诊首选非甾体抗炎药的情况并不少见，尤其是在基层医疗单位，有些临床医生基础知识不足，知识更新不够，不知道钙离子通道调节剂[普瑞巴林（pregabalin）、加巴喷丁（gabapentin）]和抗抑郁药[度洛西汀（duloxetine）、阿米替林（amitriptyline）]是治疗PHN的一线药物，不了解触诱发痛应首选利多卡因（lidocaine）皮肤用药，致使PHN患者的病程延长，治疗难度增加。规范的药物治疗应首选钙离子通道调节剂和抗抑郁药，疗效不理想或中、重度疼痛者可酌情短期加用阿片受体激动剂、非甾体抗炎药[双氯芬酸（diclofenac）、吲哚美辛（indometacin）]或其他止痛药物。
微创治疗是疼痛科治疗PHN的核心技术。随着科学技术的不断进步，PHN的微创治疗手段也日益丰富。可将这些手段分为神经毁损类和非毁损类。神经毁损类包括物理性毁损如射频热凝术，化学性毁损如无水乙醇等。神经毁损技术的临床应用非常有限，依笔者观点，仅应用于神经末梢部位（如颏神经、肋间神经）且经其他治疗无效的患者。因为神经毁损技术的实施是在病毒损伤神经的基础上累加物理性、化学性或机械性损伤，应该是不得已而为之。
非神经毁损类的方法包括脉冲射频调节（pulsed radiofrequency，PRF）、脊髓电刺激（spinal cord stimulation，SCS）、外周神经电刺激（peripheral nerve stimulation，PNS）和鞘内药物输注系统（intrathecal drug delivery system，IDDS）等。脉冲射频调节和外周神经电刺激的主要作用靶点在脊神经背根节和外周神经，脊髓电刺激和鞘内药物输注的作用靶点在中枢神经。目前，非神经毁损类方法的应用已成为PHN微创核心技术的主流。
①脉冲射频
脉冲射频的确切机制是该方法问世以来一直持续的研究热点。细胞实验表明，PRF可以通过调节电穿孔而促进培养的HEK-293细胞的钙离子内流；并可在培养的小鼠星形胶质细胞中造成2 431个基因表达上调和209个基因表达下调，其中435个基因与免疫活化相关，并且发现7条与神经病理性疼痛相关的分子通路发生改变，说明PRF可能通过神经免疫调节来改善神经病理性疼痛。
对坐骨神经痛大鼠模型的研究表明，PRF可提高坐骨神经痛大鼠的热缩足阈值和潜伏期并降低脊髓中P物质的表达；降低背根神经节降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）的表达并改善大鼠疼痛行为；通过对压榨部位进行PRF，可上调该部位神经胶质细胞来源的神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）转录和表达水平，并抑制大鼠背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）和脊髓背角中P2X配体门控离子通道（P2X3）受体的表达；对DRG或者坐骨神经进行PRF可降低外周血促炎细胞因子IL-1β、TNF-α的表达并下调脊髓β-连环蛋白的表达。此外，与对照组大鼠相比，根性痛大鼠脊髓背角AMPA受体亚单位GluA1和GluA2的表达上调；PRF可以在不减少AMPA受体数量的同时诱导GluA1和GluA2由突触小体向细胞内转移，通过影响突触可塑性引起长时程抑制而起到镇痛作用。
在股四头肌撞击伤大鼠模型中观察到PRF可降低受损肌肉中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，消除因创伤产生的硫代巴比妥酸反应物质（thiobarbituric acid reactants，TBARS），减少过氧化氢酶的消耗，并降低TNF-α、IL-1β和IL-6等介质的水平，通过调节机体氧化还原平衡阻断创伤诱导伤害性介质的产生。以上基础研究显示PRF的机制主要在于其对背根神经节的作用。
相应的临床研究也证实了PRF治疗PHN的临床疗效。在一项前瞻性随机对照临床试验中，PRF与神经阻滞合用治疗PHN可提高患者血浆β-内啡肽水平，降低血浆IL-6和P物质的浓度，缓解PHN患者的疼痛及痛觉超敏现象。另有临床研究表明，DRG行PRF可降低根性痛患者脑脊液中CD56+T淋巴细胞、CD3-T淋巴细胞、NK细胞数量以及IFN-γ水平，同时升高CD8+T细胞数量和IL-6的浓度，推测背根节PRF可能通过免疫调节来缓解根性疼痛。
②脊髓电刺激
qi其镇痛机制是以Melzack和Wall在1965年发表的'闸门学说'理论为基础，即刺激大直径的Aβ纤维能够激活脊髓背角的抑制性中间神经元，从而减弱细纤维和无髓纤维介导的伤害性信息向脊髓上中枢的传递。SCS还可增加脊髓水平和中央导水管周围灰质GABA的释放，减少兴奋性递质的释放，从而抑制疼痛信号的传递。SCS持续刺激产生的长期镇痛效应能够逆转中枢敏化，还可通过交感神经机制改善肢体、心脏和脑血管功能。尤其近年来SCS的技术革新如高频（变频）刺激、爆发式刺激等可改善患者的治疗感受，提高临床疗效。
③外周神经电刺激
相关机制虽然知之甚少，但其在PHN的临床应用却越来越多，且由慢性期应用逐渐扩展到亚急性期甚至急性期，该技术的应用不但迅速缓解疼痛，有效消除急性期症状，且缩短病程，降低PHN的发生率。
④鞘内药物输注系统
鞘内应用局麻药进行术中镇痛和解决术后疼痛由来已久，但鞘内药物输注系统的问世，得益于计算机技术和材料工业的进步，以及药理学的发展（阿片类镇痛药、局麻药、肌松药）和中枢神经传导通路知识体系的完善。难治性PHN患者应用IDDS的临床经验尚在积累中，但鞘内用药的高效性及由此带来的原有不良反应的明显减少，使该技术的应用前景趋向明朗。
以上非神经毁损类方法治疗PHN的共同特点是在'不损伤'原则下针对外周和中枢敏化进行神经功能调控，缓解疼痛，缩短病程，减少全身用药和药物不良反应，降低长期医疗资源消耗，提高患者生活质量。因此已成为PHN微创治疗的主要手段。
综上所述，疼痛科治疗PHN方案可以分为以下三个阶梯：钙离子通道调节剂、抗抑郁药以及外用利多卡因是治疗PHN的一线药物，位列第一阶梯；当第一阶梯用药疗效不佳或中重度疼痛者可酌情短期加用阿片受体激动剂、非甾体抗炎药或其他止痛药物，此为PHN治疗的第二阶梯；作为疼痛科的核心技术，微创治疗可适时进行，则归于PHN治疗的第三阶梯。见图1。
注：第一阶梯钙离子通道阻滞剂常用药物有普瑞巴林、加巴喷丁等，抗抑郁药有度洛西汀、阿米替林等；第二阶梯阿片受体激动剂有羟考酮（oxycodone）、曲马多（tramadol）等，非甾体抗炎药有双氯芬酸、吲哚美辛等；第三阶梯微创治疗中，PRF为脉冲射频，SCS为脊髓电刺激，PNS为外周神经电刺激，IDDS为鞘内药物输注系统
▲图1 带状疱疹后神经痛的三阶梯治疗方案
现在来回答文章开头的问题，从PHN发生机制的研究现状到临床技术手段的丰富和诊疗水平的不断提高，PHN是能够临床治愈的；但另一方面，其也具有像其他慢性疾病一样的复杂性，对于病程迁延而有不同程度疼痛的患者，必须采取长期的综合治疗。PHN不是'终生免疫'性疾病，当机体免疫力低下时，确实可以在另外的部位发生带状疱疹，这已非罕见。因此，在医患沟通中，应尽可能用患者听得懂的语言科普疾病知识，以便患者更好地配合治疗。更为重要的是，对于该病，应强调急性期的规范治疗，重视疼痛的有效控制，才能最大程度地降低PHN的发生率。
本文来源：中华疼痛学杂志, 2021,17(2) : 115-118.