耶鲁科学家发现阻断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗不足
人乳头状瘤病毒（HPV）是包括宫颈癌、肛门癌、口咽癌在内的几种癌症的主要病因，每年全世界有近30万妇女死于宫颈癌。尽管疫苗为预防HPV感染提供了可靠的第一道防线，但它们无法预防所有HPV亚型的感染，具有一定局限性，且目前也没有专门抑制HPV感染或传播的药物。因此，研究人员仍在继续寻找抵御该病毒的其他选择。
在3月17日发表于PNAS上的一项新研究中，耶鲁大学癌症中心的研究人员证明了一种可以阻止HPV感染的新方法，他们合成了一种可以阻止病毒感染细胞通路的肽。研究人员表示，这种方法可能最终不仅有助于治疗HPV，也有助于治疗其他病毒感染 [1]。
图片来源：PNAS [1]
先前的研究表明，病毒复制需要病毒蛋白质和细胞蛋白质之间的关键相互作用。这些蛋白质介导了感染的许多方面，包括病毒基因组到复制位点的运输。
HPV是一种无包膜DNA病毒，含有360个L1主要衣壳蛋白分子和72个L2衣壳蛋白分子。在HPV感染中，逆向囊泡转运复合物retromer与病毒衣壳蛋白L2结合，并将进入的病毒粒子分类到逆行运输通路，运输到细胞核，在那里病毒可以实现自我复制。
领导该研究的Daniel DiMaio博士团队先前已发现细胞穿透肽的核心作用片段出奇的短。这些肽穿透细胞膜仅需6个氨基酸的序列，而与retromer蛋白结合仅需3个氨基酸的序列。
“我们意识到可以合成一种短肽，使其足以穿透细胞膜，结合retromer并阻止感染。我们决定尝试一下，”DiMaio说，“幸运的是，尝试的第一种肽就起作用了。”
具体来说，研究人员合成了一种含29个残基的肽，命名为P16/16 。该肽包含HPV16衣壳蛋白L2的retromer结合位点（retromer-bindingsite，RBS）和细胞穿透肽（cell-penetratingpeptide，CPP）（下图A）。他们将P16/16加入到未受感染的HeLa细胞（人宫颈癌细胞）培养基中，发现这些肽进入了细胞质并与retromer结合（下图B）。接着用HPV16假病毒感染HeLa细胞时，病毒就不能再与retromer结合并离开内体，因为retromer被肽结合，感染就被阻断了。
A：（顶部）带有野生型CPP片段（红色）和RBS（绿色）的L2肽序列。CPP或RBS突变肽中的氨基酸替换以蓝色显示。B：将未感染的HeLa细胞与P16/16孵育3小时后染色。红色标记Retromer位置，绿色标记P16/16位置。重叠的信号在合并图谱中为黄色，细胞核呈蓝色。（图片来源：PNAS [1]）
实验结果还显示，P16/16能引起感染的剂量依赖性降低（下图）。此外，该肽也能有效抑制HPV18和HPV5 假病毒的感染。这两种病毒是已知依赖于retromer的其他HPV类型，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致癌型HPV，感染生殖器粘膜，而HPV5是一种与皮肤疣和癌症相关的分化型HPV。
图片来源：PNAS [1]
接下来的实验发现，这种病毒感染抑制作用即使在P16/16被去除后仍然存在 。“事实上我们不知道肽的活性有多长，但这种阻断作用可能是不可逆转的。病毒似乎也从细胞中消失了。细胞有某种方式可以感觉到感染没有正常进行，因此它可以清除病毒。”DiMaio解释道。
也就是说，如果进入的病毒不与retromer结合，细胞就具有清除侵入病毒的机制，意味着在这一步短暂的抑制会不可逆的阻断病毒感染。
在与威斯康星大学的同事进行的后续体内实验中，研究人员发现P16/16也能抑制小鼠的HPV感染。这表明P16/16在雌性小鼠生殖道中没有失活，并且能够进入该组织中支持HPV感染的基底角朊细胞。
最后值得一提的是，无论是细胞实验还是小鼠实验，P16/16均未显示明显的毒性。
由于retromer还与其他病毒（丙型肝炎病毒、流感病毒、腺相关病毒、艾滋病病毒等）感染有关，该研究中合成的肽P16/16和其他靶向retromer的分子也可能影响这些病毒的感染。
尽管在治疗上使用肽存在挑战，但确定一种易受干扰且必需的细胞内蛋白质之间相互作用，可能会激励开发更多阻断这种相互作用的药物。基于此策略的方法可能会适用于多种病毒。
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2
新疗法
双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 纳米颗粒 | 口服胰岛素 | PARP抑制剂 | ADC药物 | KRAS抑制剂
新机制
PD-1抗体与肠道菌群 | 细菌与癌症 | CCR5与中风康复 | 糖促进肿瘤 | 黄金钾 | PD-1加速肿瘤生长 | 癌细胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐药性 | 铁死亡 | PARP抑制剂 | 哮喘鼻炎之谜 | 致命心脏病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌转移 | 高血压 | 减肥药 | 超级细菌毒力开关 | 辅助T细胞