【福尔摩斯断案·诊断篇】案件一大揭秘
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每一张切片背后的故事
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每一个细胞隐藏的真相
福尔摩斯
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12月28日，小衡发布了诊断篇案件一，各位探案高手通过缜密分析，推导出自己的判断结果，那么，真相到底是什么呢？
“案情”回顾：
临床病史：
患者，女，74岁，
体检发现右乳肿物3年余、右乳钙化灶1月余；乳腺鉬靶示：双乳多发细小点状钙化，右乳外上成簇细小钙化灶，伴片状不规则影，拟BI-RADS 4A类。
大体：
送检乳腺组织大小7.0×4.0×1.0cm，切面灰白灰黄质软，局部颗粒感，其中见一结节样病灶，直径0.6cm，切面灰白质中。
镜下所见
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图1、2 术中冰冻H&E染色
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图3、4 冰冻石蜡H&E染色
案件发布时，小衡提供了六个考虑诊断选项，共有318位老师参加投票，投票结果如下：
A. 导管原位癌（DCIS）（33票，10%）
B. 小叶原位癌（LCIS）（69票，22%）
C. 浸润性导管癌（47票，15%）
D. 浸润性小叶癌（123票，39%）
E. 硬化性腺病（28票，9%）
F. 特殊类型浸润性癌（18票，6%）
案件新增补充图片
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图5、图6 冰冻
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图7、图8 石蜡
谜底揭晓及点评（上海瑞金医院 王璇）
免疫组化
ER
PR
E-Cadherin
P120
CgA
SYN
P63
免疫组化结果汇总
阳性
阴性
ER(>95%强+)
PR(>95%强+)
P120(膜+)
E-Cadherin
SYN
CgA
Ki-67 (4%)
CK5/6
Her-2(0)
CD56
Calponin（肌上皮）
P63（肌上皮）
病理诊断
“右乳”伴神经内分泌特征的浸润性癌
讨论
乳腺术中冰冻快速诊断是病理诊断中的重点和难点。冰冻制片过程中因为缺乏脱水步骤，镜下细胞体积偏大，加上乳腺组织中含多少不等的脂肪成分导致制片质量不稳定，一方面如硬化性腺病、微腺体腺病等在冰冻中尤其容易发生过诊；另一方面散在的、小灶的原位或浸润性上皮病变容易被忽略。
该病例冰冻切片显示细胞呈巢状、条索状分布，与胶原纤维及脂肪成分交织在一起，肌上皮不明显， 细胞有一定异型性， 恶性病变可能性大，但镜下大小仅0.3cm，在作诊断的时候仍需谨慎，并和临床充分沟通。
冰冻后石蜡切片虽然组织有一定收缩，但对病变结构和细胞形态显示仍较清晰。病灶边界清晰，呈膨胀性生长，但肌上皮不明显；细胞均匀粉染，细胞黏附性差 。主要鉴别诊断为以上各候选项，最容易想到的诊断为浸润性小叶癌或小叶原位癌；而容易被忽略的是乳腺特殊类型浸润性癌中的伴神经内分泌特征的癌。仔细阅片仍会发现细胞巢呈现的器官样结构及均质粉尘状染色质都符合神经内分泌肿瘤的形态学特征。免疫组化ER、PR弥漫强阳性，CK5/6阴性，提示为低级别上皮源性恶性肿瘤性改变；P120及E-cadherin膜阳性排除了小叶癌的诊断， P63表达缺失示肌上皮消失，提示为浸润性癌； 最重要的是，SYN及CgA弥漫阳性,肯定了神经内分泌的分化特征。
2012年WHO乳腺肿瘤分类重新定义了乳腺原发神经内分泌癌，将其称为”伴有神经内分泌特征的癌“，其亚型包括：高分化神经内分泌肿瘤、低分化神经内分泌癌及伴神经内分泌分化的浸润性癌。
乳腺高分化神经内分泌肿瘤的组织学特征归纳为：1、膨胀性生长，细胞结构多样，可呈腺泡状、小梁状或实性巢团样；2、细胞类型丰富，有梭形细胞、浆细胞样细胞、透明细胞等； 3、细胞形态较一致，温和，染色质细腻、淡粉染，细胞间界限不清；4、间质成分少而纤细 。低分化神经内分泌癌呈浸润性生长方式，细胞异型性更大，核浆比增大，核分裂多见，并可见坏死。伴神经内分泌分化的浸润性癌则包括两种：1、在乳腺非特殊类型浸润性导管癌中出现神经内分泌肿瘤成分；2、一些普遍表达神经内分泌标记的特殊类型浸润性癌，如富于细胞型的黏液癌、实性乳头状癌。
因此该例肿瘤的细分则应归属乳腺伴神经内分泌特征的浸润性癌-高分化神经内分泌肿瘤。