全新降压药物 ARNI，为何成为高血压合并冠心病的理想选择？
■ 导语
高血压是我国乃至全球范围内的重要公共卫生问题，更是冠心病最重要的危险因素之一。在我国，高血压合并冠心病非常普遍，治疗时不仅需要降压达标，更要实现靶器官保护，以追求临床的最大获益。
心衰药物 ARNI 已于近日在中国获批高血压适应症，其独特的作用机制为高血压合并冠心病患者的治疗带来了全新的局面。
01
高血压与冠心病常常共存
多次高血压流调显示，我国成人高血压患病率持续增长。2019 年中国心血管健康与疾病报告指出，我国高血压患者高达 2.45 亿[1]。此外，一项基于我国社区的回顾性研究，对 2017 年的 10,431 例高血压患者进行分析，结果显示高血压患者中冠心病患病率为 6.4%，由此推算我国高血压合并冠心病的患者高达 1,500 万[2]（图 1）。
与此同时，高血压是冠心病最重要的危险因素，高血压的患者面临着更高罹患冠心病的风险，并且也是冠心病预后不良的因素之一。全球疾病负担调查显示，我国冠心病患者人数高达 2,278 万，约 60.2% 的冠心病患者伴有高血压[3]（图 1）。此外，一项大型荟萃分析纳入 107,737 例患者，平均随访 15 年，分析不同血压水平与冠心病死亡发生率的关系。结果显示，与理想血压相比，血压升高显著增加冠心病死亡率。
图 1 高血压与冠心病常常共存
02
高血压合并冠心病患者，
不仅要降压达标，更要逆转重构
对于高血压合并冠心病的患者，提供强效持久的降压效果非常重要。24 h 动态收缩压或舒张压的升高往往意味着更多心血管事件的发生[4]。在高血压合并冠心病患者的身上我们发现， 24 h 收缩压每升高 10 mmHg，将会显著增加包括全因死亡、非致死性心肌梗死、冠状动脉血运重建及卒中在内的复合心血管事件发生率[5]（图 2）。
图 2 血压的升高与冠心病的预后不良息息相关
虽然在高血压的治疗中，保证 24 h 血压平稳且达标非常关键，但其治疗重点却不应仅局限于对血压的关注。高血压作为心血管事件链的上游因子，由其引发的心室重构并最终导致心力衰竭的发生是不容忽视的。而且，高血压也是导致左心室肥厚（LVH）最重要的原因[6]。LVH显著增加高血压患者冠心病、心力衰竭、卒中和死亡风险[7]。因此，高血压合并冠心病患者，左室重构程度更加严重,显著增加住院和死亡风险。有研究显示，高血压合并冠心病患者的左心室重量指数比冠心病患者显著增加 34%；左室重构患者的心血管死亡 / 因心衰再住院风险比无重构患者增加 152%（图 3）。
图 3 高血压合并冠心病患者，左室重构程度更加严重,显著增加住院和死亡风险
因此，对于高血压合并冠心病患者而言，治疗的根本目的是减少包括心血管死亡、心力衰竭等在内的一系列心血管终点事件，而达成这一目标的前提是认识到高血压所引起心室重构的危害。在选择高血压药物时，强效持久的降压效果是最根本的前提，而治疗的重点则是要预防/缓解心室重构（图 4）。
图 4 高血压合并冠心病的治疗目标不仅要降压达标，更要逆转心室重构和降低死亡风险
03
现有药物无法满足高血压合并冠心病患者，亟需新治疗靶点药物
中国高血压防治指南提出，高血压治疗的根本目标是降低心脑肾与血管并发症发生和死亡的总危险[8]。对于高血压患者而言，降压达标是前提，但根本在于靶器官保护，在于降低心血管事件链风险。但现有的 5 大类传统降压药物无法满足高血压的治疗要求，原因在于：
◆ 虽然我国加强了对高血压的宣传和科普，但总体知晓率和控制率仍不令人满意。我国高血压的控制率只有 13.8%，与美国（53.8%）和欧洲（48.4%）存在巨大差距[1,9-11]。
◆ 对于高血压合并冠心病的患者，指南一再强调 RAASi 在治疗中的重要性。患者虽然已经接受了 β 受体阻滞剂和 ACEI / ARB 的治疗，但在心梗发生后 1 年中，仍有超过 30% 的患者出现了左室重构[12]（图 5）。
图 5 即使接受 RAASi 治疗，
高血压合并冠心病患者仍存在较高的左室重构率
在冠心病的发生发展中，交感神经的紊乱和 RAAS 系统的激活被认为是罪魁祸首，但现有的降压药物想要同时满足降压达标和逆转重构还尚有不足。此时，利钠肽系统或可成为新的治疗靶点，同时满足降压和逆转重构的双重治疗需求。利钠肽系统在抑制重构方面具有非常重要的作用，其不仅可以舒张冠状动脉、缩小梗死面积，更能抑制心肌成纤维细胞增殖，抑制心肌细胞和成纤维细胞肥大，抑制巨噬细胞浸润、胶原合成以及促炎性趋化因子[13-16]（图 6）。
图 6 利钠肽系统可通过多重机制抑制心室重构
04
降压新锐 ARNI 有效治疗高血压
合并冠心病
独特作用机制：
ARNI 是一种新型单一共晶体，其主要成分沙库巴曲与缬沙坦两者以稳定的共价键紧密结合，成分占比固定。两种成分协同作用，确保了 ARNI 在高血压治疗中的先天优势。ARNI 具备独特的双通道作用机制，沙库巴曲能够充分增强利钠肽系统，起到利钠排尿、扩张血管的作用；缬沙坦则能充分抑制 RAAS 系统，改善水钠潴留，抑制血压升高（图 7）。
图 7 ARNI 抑制 RAAS、调节利钠肽系统，
通过多重机制降压、改善重构
强效降压：
早在 2010 年 ARNI 就已开始高血压治疗的探索，相关研究成果也发表于 Lancet 杂志。研究显示，与 160 mg 缬沙坦相比，200 mg ARNI 能将收缩压平均再降低 5.28～6.01 mm Hg[17]。ARNI 不仅能够有效降低血压，而且降压作用持久，对 24 小时动态血压和夜间高压更具优势。相较于 5 mg 氨氯地平，200 mg ARNI + 5 mg 氨氯地平联合方案在白天和夜间动态血压控制方面更为出色[18]，并在《2020 中国动态血压监测指南》中推荐用于高血压的治疗（图 8）。
图 8 ARNI 降压幅度大，起效时间快，
并能实现 24 h 平稳降压
改善心室重构：
EVALUATE-HF 研究显示，相较于 ACEI，ARNI 治疗 12 周可显著改善心脏重构重要指标 LVEDVi、LVESVi、LAVi，并保护心脏舒张功能，改善二尖瓣E/e’[19] （图 9）。与此同时，PROVE-HF 研究也显示同样结果，在使用 ARNI 治疗后，LVEF 逐渐增加，而 LVEDVi 和 LVESVi 呈逐渐降低的趋势。而且随访时间越长，LVEF 和 LVEDVi 、LVESVi 改善越明显[20]。
图 9 ARNI 相较于 ACEI 能明显改善心室重构
保护心血管事件链（靶器官保护）：
PARADIGM-HF 研究的冠脉亚组分析结果发现：与 ACEI 相比，ARNI 降低主要终点风险 20%；广泛的复合终点风险 17%；冠脉复合终点风险 17%。可以看出，ARNI 显著降低了冠脉事件复合结果（不包括非致命的心衰事件）的风险[21]（图 10）。
图 10 ARNI 较 ACEI 显著降低冠脉复合终点风险达 17%
小结
ARNI 之所以能够改善心衰患者预后，源于其抑制心室重构的作用，而高血压作为重要的心血管危险因素，位于整个心血管事件链的最上游。ARNI 在中国已经获批高血压适应症，并得到国内外众多指南在高血压治疗方面的一致推荐。其优异的临床试验结果和独特的先天结构和作用机制，也使得 ARNI 打破了高血压药物治疗多年来未有重大进展的局面，为高血压合并冠心病的治疗带来了全新突破（图 11）。
图 11 ARNI 是高血压药物治疗领域的新突破
内容策划：马腾
内容审核：汪满意
题图来源：诺华、文献内容
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