Journal of Experimental Medicine：研究发现性早熟致病基因MKRN3失活促进肺癌进展的机制

Journal of Experimental Medicine：研究发现性早熟致病基因MKRN3失活促进肺癌进展的机制来源：上海营养与健康研究所 2021-06-24 12:23

Journal of Experimental Medicine在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所研究员王跃祥课题组发表的题为E3 Ligase MKRN3 Is a Tumor Suppressor Regulating PABPC1 Ubiquitination in Non-Small Cell Lung Cancer的研究长文。该研究鉴定出肺癌的新型抑癌基因MKRN3，解析了MKRN3失活促进肺癌进展的作用及机制，为性早熟患者高发肺癌等肿瘤提供了理论解释，也为利用抗性早熟药物治疗肺癌提供了实验和理论依据。肺癌是全球死亡率较高的恶性肿瘤之一，多数肺癌为非小细胞肺癌，激酶靶向治疗和免疫治疗已使一部分非小细胞肺癌病人获益，但整体生存率仍低，尤其是KRAS突变（约占30%）的非小细胞肺癌病人预后差，KRAS突变肿瘤的治疗一直是癌症研究的难点。5月28日，KRASG12C抑制剂Sotorasib（LumakrasTM）获得美国FDA批准，可用于KRASG12C突变的非小细胞肺癌病人，但Sotorasib对G12C以外的KRAS突变肿瘤无效，因此，急需鉴定肺癌中新型驱动基因并发现潜在的治疗靶点。中枢性性早熟是儿科常见的神经系统疾病，MKRN3是其主要的致病基因，流行病学调研显示中枢性性早熟与癌症的高发相关，性激素在肺癌发生发展中发挥一定作用，但背后的分子机制尚不清楚。营养与健康所博士生李可、郑旭芬在王跃祥的指导下，从已公开的美国癌症基因组图集（TCGA）数据库入手，在5个独立的非小细胞肺癌队列中发现了MKRN3的失活突变，MKRN3突变富集于KRAS突变的肺癌。利用一系列体外肺癌细胞模型、乌拉坦化学诱导MKRN3敲除小鼠肺癌模型、肺上皮细胞特异敲除MKRN3小鼠自发肺癌模型以及蛋白质质谱筛选证明：（1）肺癌病人来源的MKRN3突变（包括错义突变）抑制MKRN3蛋白E3泛素连接酶的活性；（2）MKRN3失活促进非小细胞肺癌的增殖和恶性进展；（3）分子机制上，MKRN3直接结合并泛素化其底物PABPC1，PABPC1的泛素化抑制RNA识别模体与真核生物信使RNA的3'端多聚A尾部结合，抑制癌细胞总蛋白合成从而控制肺癌细胞的增殖和恶性进展。研究人员利用免疫缺陷小鼠的肺癌移植模型，证明MKRN3回补显着抑制MKRN3突变肺癌的生长，由于MKRN3突变富集于KRAS突变的肺癌，因此，上述结果也提出了靶向MKRN3缺陷治疗KRAS突变肺癌的策略。(生物谷Bioon.com）

心力衰竭新药！拜耳首创sGC刺激剂Verquvo(vericiguat)在日本获得批准，中国进入审查!2021-06-24  来源  阅 1

2021年06月24日讯 /生物谷BIOON/ --拜耳（Bayer）近日宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已批准Verquvo（vericiguat，2.5mg，5mg，10mg片剂），该药是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，用于治疗正在接受慢性心力衰竭（CHF）标准治疗的CHF患者，以降低进一步恶化事件的风险。该批准基于关键3期VICTORIA试验的结果，该研究专门针对近期发生心力衰竭恶化事件（近期因心力衰竭住院或使用静脉利尿剂）的患者，相关数据已于2020年3月发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。vericiguat由默沙东与拜耳联合开发，双方于2014年10月达成一项全球合作，开发sGC调节剂。默沙东拥有vericiguat在美国的商业化权利，拜耳拥有世界其他地区的独家权利。该药是一种口服、每日一次、首创（first-in-class）可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂。sGC是一氧化氮（NO）信号通路中的一种重要酶。当NO与sGC结合时，该酶催化细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）的合成，cGMP是第二信使，在调节血管张力、心脏收缩力和心脏重塑中发挥作用。心力衰竭与NO合成受损及sGC活性降低有关，这可能导致心肌和血管功能障碍。通过直接刺激sGC，vericiguat独立于NO并与NO协同作用，增加细胞内cGMP的水平，从而抵消受损的心脏和血管功能。值得一提的是，vericiguat是第一个被批准用于治疗心力衰竭的sGC刺激剂。今年1月，vericiguat获得美国FDA批准，商品名为Verquvo，用于射血分数＜45%的有症状的慢性心力衰竭患者，降低发生恶化心力衰竭事件（定义为：心力衰竭住院或在未住院的情况下接受门诊静脉[IV]利尿剂治疗心力衰竭）后的心血管死亡和心衰住院的风险。今年5月，vericiguat获得欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）推荐授予营销授权的积极审查意见，用于治疗近期发生了需要静脉（IV）治疗的失代偿事件后恢复稳定的、射血分数降低的、有症状的慢性心力衰竭成人患者。目前，vericiguat也正在接受中国和其他国家的审查。在中国，拜耳于2020年8月底向国家药品监督管理局（NMPA）提交了vericiguat的上市许可申请。

vericiguat分子结构式（图片来源：medchemexpress.com）有症状的慢性心力衰竭和射血分数降低的患者，在经历需要门诊静脉利尿剂治疗或住院治疗的心力衰竭症状后，住院的风险很高。据估计，超过一半的患者在出院后一个月内因病情恶化而再次住院，大约五分之一的患者在2年内死亡。vericiguat上市后，将为医生、卫生保健专业人员和患者提供一个受欢迎的新的选择。vericiguat监管批准，基于关键3期VICTORIA研究的结果。数据显示，在发生恶化的心脏衰竭事件后，与单用背景疗法相比，vericiguat联合背景疗法显著降低了心血管死亡或心力衰竭住院的复合风险。III期VICTORIA研究的阳性结果已在2020年3月举行的美国心脏病学会年度科学会议/世界心脏病学大会（ACC.20/WCC Virtual）虚拟会议上公布，并发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。文章题目为：Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction。值得一提的是，VICTORIA是第一个专门针对经历恶化事件后的有症状慢性心力衰竭患者（射血分数＜45%）的当代结局研究。数据显示，当与可用的心力衰竭药物联合使用时，与安慰剂相比，每日一次10mg剂量vericiguat将恶化事件后心衰住院和心血管死亡复合终点的相对风险显著降低10%（HR=0.90；95%CI:0.82-0.98；p=0.019）、绝对风险降低4.2/100患者年。对于许多心力衰竭患者来说，恶化事件可能导致病情恶化，预后不佳，约50%的患者不幸在确诊后5年内死亡。VICTORIA研究是第一个阳性当代结局试验，专门针对以前曾有过恶化的心力衰竭事件、射血分数降低、有症状的慢性心力衰竭患者群体。该研究的发现为慢性心力衰竭的治疗开辟了新的可能性。

VICTORIA临床试验结果VICTORIA是一项随机、安慰剂对照、平行组、多中心、双盲III期研究，在全球42个国家600多个临床中心进行，共入组了5050例经历过心力衰竭恶化事件、射血分数低于45%、有症状的慢性心力衰竭患者。研究中，患者随机分配接受每日一次vericiguat（滴定至10mg，n=2526）或安慰剂（n=2524），同时接受可用的心力衰竭药物治疗。主要终点是心血管死亡或心力衰竭住院的复合。与最近的心衰预后试验相比，主要终点年安慰剂事件率高出2倍以上、疾病预后临床标志物（NT-proBNP）基线水平高出2倍，这使得这些患者住院或死亡的风险更高。结果显示，研究达到了主要疗效终点：与可用的心力衰竭药物联合使用时，与安慰剂相比，每日一次10mg剂量vericiguat将恶化事件后心衰住院和心血管死亡的复合风险显著降低10%（相对风险降低：HR=0.90，95%CI:0.82-0.98，p=0.019）；绝对风险降低[ARR]：4.2/100患者年)。这一效应在大多数预先指定的亚组中是一致的，包括接受或不接受Entresto（sacubitril/valsartan，沙卡布曲缬沙坦)的患者。基线NT-proBNP水平和年龄与治疗效果相关。在该项研究中，数据表明，大多数NT-proBNP处于较低四分位数范围的患者和75岁以下的患者可能获得了更大的益处。在基线NT-proBNP分析中，患者被分为4个四分位数。总体治疗益处由较低的3个四分位数的患者驱动，其中主要复合终点的相对风险降低在18-27%之间。研究中，vericiguat的耐受性良好，与之前vericiguat研究中观察到的安全性概况一致，vericiguat组和安慰剂组严重不良事件的总发生率相似（32.8% vs 34.8%）、vericiguat组症状性低血压（9.1% vs 7.9%）和晕厥（4.0% vs 3.5%）比安慰剂组更常见，但差异无统计学意义。（生物谷Bioon.com）原文出处：Vericiguat approved in Japan to treat patients with chronic heart failure