为何越吃越饿？Nature子刊揭示餐后2-3H血糖下降幅度预测餐后饥饿感
肥胖伴随一系列代谢性疾病发生风险的增加，其在全球范围的流行已成为一项重大的全球健康挑战。严格的生活方式干预有助体重减轻，然而大部分肥胖患者未能将这种有效的短期干预转化为长期健康生活方式。为何减肥如此困难，而体重反弹却那么容易呢？
很多研究表明，在低热量饮食和热量限制之后，除了静息代谢率降低，食欲也会大大增加，这些都促进体重反弹。因此，降低体重减轻后活跃的食欲有助于防止体重反弹。
机体的能量摄入受到多种机制的调节，包括长期信号和短期信号系统。研究表明，瘦体重和静息代谢率相关的生理过程主要受能量摄入的长信号影响；而影响餐后饱腹感的因素则主要受短期信号影响，包括胃扩张、胃肠道肽和血浆代谢物。在这些代谢物中，血糖一直被认为是餐后饱腹感最有趣的标志之一。
血糖参与食欲调控的概念最初是由Mayer在他的“血糖稳态”假说中提出。然而，过去几十年，食欲相关研究一直集中在瘦素、GLP-1等看似更有力的食欲调节激素上。迄今为止，血糖在食欲调控中的作用尚未明确，也没有在现实世界中进行调查。
最新研究
来自英国和美国的研究者重新提出了Mayer的观点，并在大规模现实世界中调查了血糖在食欲控制中的潜在作用：研究利用数字设备（连续葡萄糖监测、可穿戴设备等）评估了来自英国和美国的1110名没有糖尿病史的健康成年人的餐后血糖和食欲之间的潜在关系。研究结果于2021年4月发表于Nature metabolism 杂志。
图1 研究中重要的标准化早餐后血糖反应指标
*注：研究分为四个时间段：第1阶段，餐前：标准化早餐开始前30分钟；第2阶段，标准化早餐：0～2 H，测量血糖反应的传统时间段；第3阶段，餐后2-3H：要求被试者在这一阶段禁食，避免能量摄入；第4阶段，自由饮食：允许被试再次进食。
为了研究不同饮食方式对餐后血糖反应及食欲的影响，研究者还设置6种不同的标准化早餐：高碳水、高脂肪、高纤维素、高蛋白、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、英国平均。
餐后2-3H血糖下降幅度预测随后
的饥饿感和能量摄入量
研究者分析了餐后血糖0-2H峰值（血糖0-2H）、餐后2H血糖曲线下面积（血糖AUC0-2H）、餐后血糖2-3H下降幅度（血糖2-3H）与饥饿感、警觉性、下一餐间隔时间和餐后能量摄入等指标间的相关性。
结果发现：与血糖0-2H及血糖AUC0-2H相比，血糖2-3H的下降幅度与餐后能量摄入的相关性更强。血糖2-3H下降幅度与餐后饥饿感（r=0.16，P <0.001）、下一餐间隔时间（r=−0.14，P < 0.001）、餐后3-4小时能量摄入量 （r=0.19，P< 0.001） 和24小时能量摄入量 （r=0.27，P < 0.001）均显著相关。与饥饿感一样，血糖2-3H对被试餐后的进食反应有很好的预测作用。
表2 血糖反应与餐后测量指标之间的关系
根据血糖2-3H四分位数对被试者进行分组，如图2所示，血糖2-3H下降幅度最大组（Q4）的被试者的餐后2-3H饥饿感增加、警惕性下降、进餐间隔时间缩短、整体能量摄入增高。
图2 根据血糖2-3H四分位数分组，比较餐后测量指标
*注：在消费标准化早餐后，根据血糖2-3H四分位数分组，降幅最大组（Q4）与降幅最小组（Q1）进行比较：餐后2-3小时饥饿程度的变化（a）、餐后2-3小时警觉性变化（b）、下一餐间隔时间（c）、餐后3-4小时能量摄入（d）和24小时能量摄入（e）。
为了观察不同饮食模式对餐后反应的影响，研究者对不同饮食模式进行了亚组分析：值得注意的是，血糖2-3H下降幅度在OGTT饮食组最大，其与餐后测量指标间的相关性也是在OGTT组最强；另一方面，无论消费何种饮食，餐后血糖下降与餐后食欲、摄食量等测量指标之间的相关性与整体结果基本一致。
除了男性血糖2-3H较女性显著升高外，血糖2-3H与个体特征，如年龄、体重和体重指数等仅表现出轻—中度的相关性。血糖2-3H与空腹胰岛素（r=−0.10，P=0.008）及C肽（r=−0.14，P <0.001）成负相关，与血糖0-2H正相关（r=0.12，P =0.003），但与空腹血糖及血糖AUC0-2H相关不显著。
在校正了上述因素的影响后，餐后测量指标中，除警觉性之外，其余指标仍与血糖2-3H下降幅度显著相关：饥饿感（r =0.12，P =0.002），下一餐间隔时间（r=−0.15，P < 0.001），餐后3-4H能量摄入（r=0.18，P< 0.001），24小时能量摄入（r=0.25，P < 0.001）。
餐后2-3H血糖与餐后摄食行为之间的关联
并不完全由个体差异引起
最后，研究者试图分析，同一被试者，间隔2-5天，重复同一种饮食，两次试验间各项测量指标的差值是否存在相关性。研究发现：血糖2-3H与下一餐间隔时间（r −0.06，P < 0.001）、餐后3-4H能量摄入（r=0.08，P < 0.001）、全天能量摄入（r=0.06，P < 0.001）依然相关。
饥饿和警惕性变化与血糖2-3H间的相关性不显著。图3根据两次血糖2-3H变异程度分组，揭示了以上效应。提示，即使在同一个体，血糖2-3H的下降幅度仍可影响和预测餐后摄食行为，说明血糖2-3H与餐后摄食行为之间的关联并不完全由个体差异引起。当然，试验前一天的运动、睡眠和其他膳食等背景因素均可能是导致血糖2-3H差异的原因，在这项研究中没有进一步探索。
图3 个体在重复标准化早餐后，餐后测量指标之间差异
*注：禁食后消费标准化早餐，相隔2-5天，重复第二次。记录第一次和第二次餐后测量的各项指标并计算两次之间的差异，获得了血糖2-3H与餐后测量指标间差异的程度：（a）饥饿的变化；（b）警觉性的变化；（c）下一餐间隔时间；（d）餐后3-4H能量摄入量；（e）24小时能量摄入。如图所示，根据两次血糖2-3H的差异水平进行分组（小于等于-10%，− 10 ～+10%，大于+10%）。
讨 论
本研究在迄今为止规模最大的真实世界研究中证明了葡萄糖动力学在调节饥饿和随后能量摄入方面的重要作用。尽管本研究未能充分探讨葡萄糖下降的所有可能原因，但研究结果表明，个体特征和饮食因素都可能很重要。在所有研究的饮食模式中在，OGTT组被试表现出最大的餐后血糖上升和餐后血糖下降幅度。
这部分解释了为何流行病学研究表明，高血糖负荷食物（如土豆和含糖饮料）与体重增加之间有很强的相关性，因为这些食物可能导致葡萄糖下降幅度增加及餐后饥饿感升高。
尽管本研究观察到的餐后血糖下降与餐后摄食行为之间的相关性显著，但相关性较弱。实际上，如果在条件更为均衡、参与者行为受到严格约束的实验条件下，这些指标间的相关性可能会更强。然而，真实世界中，运动、睡眠、膳食模式本就是多变的，因此本研究的结果似乎更具有现实意义，因为在本研究中，被试的用餐时间、用餐量都是自由决定的，并且也未对被试的行为方式进行严格限制。决定摄食是由许多社会、心理和生理因素决定的，血糖下降可能仅有小部分贡献，仍有很多因素有待研究。
研究的局限性
本研究也有一些显而易见的缺陷。首先，由于研究规模较大，测量被试食欲激素（GLP-1、瘦素）、用葡萄糖钳夹法直接测量胰岛素敏感性都不太容易实现；其次，对于自由摄食阶段的所有数据均来自被试的自我报告；第三，研究方案设置中，研究者设有餐后禁食阶段，即餐后2-3小时禁止摄食，然而这一规则依靠参与者的自觉；第四，本研究只详细记录了餐后3-4小时的能量摄入及24小时能量摄入，在本试验之后的数周或数月，被试是否发生能量补偿本研究未能触及；此外，本研究被试97%为白人，因此种族多样性有限；另外，研究者也未能在分析模型中纳入一些潜在的混淆因素，如睡眠和活动等。