双下肢无力的女性患者-少见的炎性肌病
重医大附三院 神经疾病中心
摄影者 李铭
总是有人，不经意的离开，但是也有人，意外的到来。本期病例诊断的过程很快，但结果很意外。如果是已知结局，自然没有意外的惊喜。开始病例前，我们先复习下肌肉疾病的一些基础知识。肌肉疾病肌肉疾病是神经科少见的疾病，对于不是肌病亚专业的神经内科医师来说，肌病的诊断具有挑战性。肌肉疾病是一类以肌无力、肌萎缩为主要临床表现的一大类疾病。一般说来，四肢近端、骨盆带和肩胛带对称性肌无力和肌萎缩，无感觉障碍，腱反射减弱或消失，提示为肌肉病变，若伴有肌肉压痛、假性肥大，更支持。定性诊断可分为炎性（多发性肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎）、感染性（病毒性肌炎、细菌性肌炎）、药物性(类固醇肌病、他汀）、中毒性（酒精）、内分泌性（甲减性肌病、甲亢性肌病）、遗传性（进行性肌营养不良、强直性肌营养不良）、代谢性（线粒体肌病、脂质沉积性肌病、糖原累积病）、系统性疾病继发（危重症性肌病）等，其他常见的有周期性瘫痪，少见有杆状体肌病、微管聚集肌病、窖蛋白相关肌病、还原体肌病、先天性自噬性空泡性肌病等。这里面有很多重叠的，例如很多代谢性肌病都属于遗传性肌病。根据肌无力和肌萎缩起病年龄、进展速度、是否为发作性、是否伴有肌肉疼痛、是否有肌强直、萎缩肌肉的分布、遗传方式、病程和预后，结合实验室生化检测、肌电图、肌肉病理以及基因分析，可对各种肌肉疾病进行诊断和鉴别诊断。简单的说，肌病的诊断就是主要依据①临床表现②血清肌酸激酶③电生理检查④肌肉活检⑤基因检测或抗体检测电生理检查主要帮助我们定位诊断，如用神经传导速度排除周围神经病，重复电刺激排除神经肌肉接头病变，针极肌电图帮助区分神经源性损害还是肌源性损害。此外，如果出现肌强直放电，则提示强直性肌肉疾病，如强直性肌营养不良、先天性肌强直、先天性副肌强直等。肌肉活检有助于进一步明确肌肉病变的病因和程度，通过结合组织化学及免疫组织化学进行病理分析，获得直观的诊断依据。因此，肌肉活检是临床肌病诊断的一个重要环节与必要手段，在神经肌肉疾病的诊断治疗中具有极其重要的临床意义。随着分子生物学技术的发展，加深了我们对肌肉疾病的临床、病理及发病机制的认识，多数进行性肌营养不良、强直营养不良、周期性瘫痪、线粒体肌病、脂质沉积性肌病、糖原累积症等肌肉疾病可以通过基因检测加以确诊。免疫学的研究成果同样加深了我们对肌肉疾病的认识，在获得性炎性肌病按照抗体或炎细胞亚型改变也增加了许多疾病分类，有利于疾病的治疗。由于肌肉疾病发病率较低，疾病谱广泛，病因复杂，临床症状相似，且诊断手段较复杂（肌肉活检或基因检测或抗体检测），因此，其诊断或鉴别诊断一直以来被普遍认为是困扰临床的一个重要难点，在神经科属于少见疑难病。病例资料患者，女，54岁，因“双下肢无力1月余”入院，走平路不受影响，爬坡、上楼梯、下蹲后起立费力，自觉双下肢抬高受限，伴双手指间关节疼痛，症状无晨轻幕重，无肢体麻木，行走无踩棉花感，无大小便障碍，无皮疹。既往有双膝关节疼痛病史6年，有高血压病史9年。神经系统查体：神清语晰，高级皮层功能正常。颅神经(-)。颈屈肌肌力4级，颈伸肌肌力5级，双上肢肌力5级，双下肢近端肌力4级，远端肌力5级，四肢肌张力正常，轮替试验（-），指鼻试验（-）、闭目难立征（-）。双侧肢体深浅感觉正常，四肢腱反射对称引出（++）。双下肢病理征阴性，脑膜刺激征阴性。辅助检查：血常规、肾功能、电解质、甲状腺功能、输血前全套均正常。肝功胆红素正常，丙氨酸氨基转移酶(ALT) 225 U/L ↑，天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 334 U/L。 凝血全套正常。抗核抗体谱阴性 。抗环瓜氨酸抗体阴性。肿瘤标志物全套正常。心电图正常。患者以双下肢无力为主要症状，无大小便障碍，查体没有锥体束征，考虑下运动神经元综合征（包括脊髓前角、周围运动神经、神经肌肉接头、肌肉），电生理检查和血肌酸激酶浓度有助于鉴别。①电生理检查：双下肢MCV和SCV未见明显异常，可排除周围神经病变。针极肌电图：MUAPs时限缩短，募集相呈病理干扰相。支持肌源性损害。
②肌酶谱（完善针极肌电图前抽血）：
患者CK升高明显，考虑肌肉病变。同时CK-MB升高明显，因CK-MB提示心肌损害可能，但特异性较差，故完善肌钙蛋白I检查明确。
患者肌钙蛋白I基本正常，排除存在心肌损害。结合①肌电图呈肌源性损害和②血肌酸激酶明显升高，因此，定位诊断考虑肌肉病变。患者没有家族史、相关药物服用史、甲状腺功能亢进等内分泌疾病，故考虑炎性肌病可能性大。尽管炎性肌病尚未有统一的分类标准，但最常见的五种炎性肌病是皮肌炎、免疫介导坏死性肌病、重叠性肌炎（包括抗合成酶抗体综合征）、散发性包涵体肌炎和多发性肌炎。我们首先考虑教科书上常见到的多发性肌炎。多发性肌炎的定义是存在肌肉无力、肌酶升高、肌源性肌电图特征和炎性CD8+T细胞浸润，不伴有其他上述分类（即皮肌炎、免疫介导坏死性肌病、重叠肌炎或散发性包涵体肌炎）的表现。 根据特征性临床表现、血清学特征和肌肉活检结果，许多以前被归类为多发性肌炎的患者现在可以被诊断为抗合成酶抗体综合征或免疫介导坏死性肌病。因此，目前多发性肌炎是一个排除性诊断。这就需要完善肌肉活检和肌炎特异性抗体检测来确诊。①肌炎特异性抗体检测：结果最先出来。
患者存在两个抗体强阳性：抗SRP抗体（+++），抗Ro-52抗体（+++）。SRP（信号识别颗粒）SRP是一种胞浆内的核糖核蛋白复合体，负责将蛋白运输至内质网。抗SRP抗体在炎性肌病患者中的检出率约为5%（特异性约90%）。1986年，抗SRP抗体首次被检出，随后在少数重症多发性肌炎患者血清中发现抗SRP抗体阳性，其临床症状均较重，主要表现为进行性肢体无力及肌肉萎缩，以四肢近端为主（下肢起病67%、上肢起病19%），可伴有颈屈肌无力、吞咽困难、呼吸肌无力及心脏受累。肌肉活检：肌纤维坏死，吞噬现象、局灶性T淋巴细胞聚集；巨噬细胞聚集；可见MHC-Ⅰ分子表达，补体沉积。抗SRP抗体阳性的患者的临床表现、病理表现、对治疗的反应性及预后与多发性肌炎并不一致,许多学者更倾向于将抗SRP抗体阳性的特异性免疫介导坏死性肌病归划为一类独立的特发性炎性肌病亚型，因此，抗SRP抗体是坏死性肌病的标志。Ro-52抗Ro-52抗体在炎性肌病患者中的阳性率为25%。该抗体属于自身特异性抗体，如果抗体阳性，代表着有可能是免疫系统出现了异常，最有可能的疾病就是自身免疫性疾病，比如结缔组织病SLE等。患者抗核抗体谱阴性，暂未发现合并有结缔组织疾病。②肌肉活检：最常作为活检的肌肉有股四头肌、三角肌、肱二头肌和腓肠肌等。通常选择临床和电生理均受累的肌肉，但应避免严重萎缩的肌肉。慢性进行性病变时应选择轻、中度受累肌肉；而急性病变时应选择受累较重伴有疼痛的肌肉。患者双下肢近端肌无力最明显，因此我们选择了股四头肌。
感谢冀建文副教授(左)操刀，感谢我(右)参与，感谢管床医生珊珊老师(镜头背后)摄像
取材右侧大腿股四头肌，准确的说是四头中的一头---股外侧肌
未见明显CD4+细胞和束周萎缩（不支持皮肌炎），未见胞浆内脂滴且ORO染色阴性（排除脂质沉积性肌病），未见糖原空泡且PSA染色阴性（排除糖原累积病），未见破碎红纤维（排除线粒体肌病），未见镶边空泡（排除包涵体肌炎），未见Dysferlin缺失肌纤维（排除肢带型肌营养不良2B），仅见个别CD8+细胞（不支持多发性肌炎），个别肌纤维坏死，无明显炎症细胞浸润（支持免疫介导坏死性肌病）。
肌细胞未见脂滴、糖原增多，未见杆状体、包涵体及管聚集现象，可排除脂质沉积性肌病、糖原累积病、杆状体肌病、包涵体肌炎及微管聚集肌病。病理上可见肌纤维变性、坏死，未见束周萎缩，少量炎性细胞浸润，与文献报道基本相同，符合抗信号识别颗粒抗体阳性坏死性肌病的诊断标准。至此，按照2006年欧洲神经肌肉中心根据抗体进行免疫介导坏死性肌病的分型，该患者符合为抗SRP抗体阳性肌病的诊断。最后还差一项辅助检查-肌肉MRI-显示有无水肿、萎缩及脂肪化，来评估活动期或慢性期肌肉损伤的分布及严重性。因患者考虑费用问题，未能完善，但并不遗憾，毕竟不影响诊断。考虑到抗SRP肌病可出现间质性肺病，进一步完善了胸部CT，未见肺部间质性改变。
2016年欧洲神经肌肉疾病中心对免疫介导坏死性肌炎建议使用激素、甲氨蝶呤及利妥昔单抗等治疗。因此给予了患者大剂量激素冲击治疗。治疗20天后复查肌酶谱，较前明显下降。
但患者临床症状改善不明显，目前治疗时间较短，需要继续随访。考虑到抗SRP抗体肌病对单纯糖皮质激素治疗效果较差，且激素减量过程中或停药后复发率高，和珊珊老师讨论后，拟给予免疫抑制（甲氨蝶呤或硫唑嘌呤）和免疫球蛋白治疗，必要时使用利妥昔单抗。上期，珊珊老师收治了一位难得一遇的CADASIL患者，这次再次感谢珊珊老师提供这么好的病例，让我们有了临床实践后的学习机会！第一次意料之外的诊断了抗SRP抗体阳性肌病，由于不是肌病亚专业，以前也没有太多这方面的知识储备，真需要好好地学习。炎性肌病肌炎或炎性肌病分为自身免疫性肌炎和感染性肌炎。自身免疫性肌炎比感染性肌炎常见，年发病率为2.18-7.7/100万。炎性肌病会累及多个器官和系统，包括肌肉、皮肤、肺和关节。免疫性肌炎包括皮肌炎、散发性包涵体肌炎、多发性肌炎、免疫介导坏死性肌病和多发性肌炎合并其他结缔组织病（重叠性肌炎），少见的类型包括嗜酸性肌炎、结节性肌炎、风湿性多肌痛等。另外一类是感染性肌炎，包括病毒性肌炎、细菌性肌炎、真菌性肌炎、寄生虫肌炎、病毒感染后疲劳综合征，相对少见。免疫介导坏死性肌病免疫介导坏死性肌病（IMNM）是新近认识的一类特发性炎性肌病（IIM）。20世纪初人们并未认识到IMNM是一种独立的肌病。直到2004年，欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌病研究协作组的特发性炎性肌病的分类标准中，依据免疫介导坏死性肌病的临床特点及肌肉病理表现将其单独分类，并将肌炎特异性抗体作一项重要的诊断标准。2015年Dalakas将免疫介导坏死性肌病与皮肌炎、多发性肌炎、散发性包涵体肌炎和重叠性肌炎（包括抗合成酶抗体综合征）共同作为IIM的5种类型。肌炎特异性抗体存在于肌炎患者的血清中，且各种肌炎有相应的自身抗体及典型的临床表现，对特发性炎性肌病的诊断及预后有重要的意义。免疫介导坏死性肌病是一种独特类型的炎症性肌病，其特征为近端肌无力（下肢起病为主）、肌酶谱异常高、肌电图呈肌源性改变、肌肉活检显示肌纤维坏死或再生、很少淋巴细胞浸润、无束周萎缩。典型的免疫介导坏死性肌病肌肉活检还包括MHC-I表达上调、M-2巨噬细胞浸润和膜攻击复合物在非坏死纤维上沉积。肌外表现比较罕见且一般比较良性。免疫介导坏死性肌病主要分为3类①抗SRP抗体阳性肌病（又称抗信号识别颗粒抗体肌病）②抗HMGCR抗体阳性肌病（又称抗3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抗体肌病）③抗体阴性IMNM大约2/3免疫介导坏死性肌病患者抗SRP或抗HMGCR自身抗体阳性。近端肌无力、肌酶升高以及抗SRP自身抗体阳性被定义为抗SRP肌病；而近端肌无力、肌酶升高和抗HMGCR自身抗体阳性被定义为抗HMGCR肌病。根据这种分类，不需要特定的活检特征来进行分类。相比之下，对于自身抗体阴性的免疫介导坏死性肌病患者仍需进行活检以分类。抗HMGCR肌病与他汀类药物使用相关。他汀诱导的免疫介导坏死性肌病一般发生在他汀暴露后的数月至数年。抗HMGCR肌病不同于自限性他汀相关性肌病，患者不仅要停用他汀类药物，还需进行免疫抑制治疗。免疫介导坏死性肌病的病因包括自身抗体介导、药物诱导（他汀类）、副肿瘤和病毒感染等。此外，还存在遗传风险因素。一项研究表明，2型HLA等位基因DRB1 * 08:03与抗SRP肌病有关，而DRB1*11:01与抗HMGCR肌病有关。他汀类药物抑制HMGCR的酶活性从而增加HMGCR水平是抗HMGCR肌病的危险因素。免疫介导坏死性肌病中肌纤维坏死的机制仍有待阐明。有研究认为抗SRP和抗HMGCR自身抗体可能直接致病。另外一项研究认为这些自身抗体可诱导肌肉萎缩、增加活性氧、细胞因子水平和抑制肌细胞融合。但抗SRP和抗HMGCR自身抗体不会诱导坏死，因此尚需要进一步研究揭示这两种自身抗体在体内的致病性。而抗SRP抗体可与其他抗体同时存在，其中合并SSA/Ro抗体者较多见。炎性肌病的治疗炎性肌病的治疗仍然是一个挑战。由于患病率低、表型多样以及病程多变，目前尚缺乏标准化治疗方案。糖皮质激素是治疗炎性肌病的一线药物，但由于其副作用（如骨质疏松症、高血压或体重增加），很少用作单药治疗。最常用的皮质类固醇激素是泼尼松，开始剂量常为每天0.5-1mg/kg，最大剂量为每天80-100mg。在严重的情况下，可以先甲基强的松龙500mg-1g冲击治疗3-5天，然后泼尼松维持4-6周后减量，逐渐减至最小剂量。初始剂量和减量速度均未得到充分研究，因此治疗依据临床判断。其他用于治疗炎症性肌病的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤（口服或皮下0.3mg/kg/周，10-25mg/周）和硫唑嘌呤（2-3mg/kg/天，用于硫代嘌呤甲基转移酶活性正常的患者）；或者霉酚酸酯（2-3g/天）、环孢素（3-4mg/ kg/天）、他克莫司（0.06mg/kg/天）和环磷酰胺（10-15mg/kg/天）。这些药物通常与激素联合应用以减少其剂量。由于甲氨蝶呤存在潜在肺部损害的风险，伴间质性肺病的患者不宜使用。静脉注射免疫球蛋白（2g/kg/月）对皮肌炎有效。免疫球蛋白对免疫介导坏死性肌病也可能有效，特别是对于抗HMGCR肌病。利妥昔单抗在难治性皮肌炎和多发性肌炎的研究显示161例（83%）的患者有改善。随后的研究显示利妥昔单抗对抗合成酶抗体综合征、抗-Mi2或抗SRP自身抗体阳性患者有益。对于肌炎相关间质性肺病，利妥昔单抗在耐受性和副作用方面优于环磷酰胺。抗SRP抗体相关免疫介导坏死性肌病多对激素治疗效果欠佳，利妥昔单抗是有效的治疗之一。严重无力是免疫介导坏死性肌病的特征，但也可能发生在所有类型的炎性肌病中。此外，严重的肌无力可引起急性并发症，如呼吸机麻痹或严重吞咽困难。因此，在这些情况下，三种药物联合治疗的方案应考虑为初始治疗方案，并应包括高剂量皮质类固醇激素、二线药物（通常为硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司或霉酚酸酯）和静脉注射免疫球蛋白。利妥昔单抗应考虑用于难治性肌病患者。散发性包涵体肌炎尚无有效的药物，免疫抑制剂对其无明显疗效。免疫介导坏死性肌病致残率高，2年治疗后约半数患者仍有明显无力。抗SRP肌病，预后最差，5年生存率为30%。肌肉活检虽然具有决定性的诊断意义，但肌炎特异性抗体和肌炎相关抗体作为血清学检测方法，能弥补组织学检测的不足，对炎性肌病的诊断至关重要。目前，肌炎特异性抗体与临床表现和预后的高度相关性已受到临床广泛关注。免疫介导坏死性肌病在临床上常被误诊为多发性肌炎或肌营养不良，如果在患者血清中检测抗SRP和抗HMGCR两种特异性抗体可减少误诊，从而可以尽早的明确诊断和给予有效治疗。附：肌炎特异性抗体(MSA): 一般仅出现在IIM(特发性炎性肌病)自身抗体阳性率临床特点：抗Jo-1PM: 25-55%;ASS:15-20%靶抗原为：氨基酰tRNA合成酶。此五种抗体为抗合成酶抗体。临床：肌炎、ILD、发热、关节炎、雷诺症、技工手等。ASS:抗合成酶抗体综合征（anti-synthetase syndrome）抗EJPM: 1-3%;ASS:5-10%抗PL-7IIM:3-6%ASS: 5-10%抗PL-12IIM :1-3%ASS:<5%抗OJIIM :3%ASS: <5%抗SRPPM: 5%.靶抗原：信号识别蛋白；病理：坏死性肌炎。肌纤维坏死比较明显，少有炎性细胞浸润；临床：具有糖皮质激素抵抗性，需联用依木兰或甲氨蝶呤；使用丙种球蛋白有更好的效果。抗Mi-2主要见于DM:15-30%；PM: 10%.靶抗原：218/240 kDa解螺旋酶家族蛋白；有α 和β 两种亚型；病理：血管周围炎细胞聚集，T淋巴细胞浸润， 而肌纤维变性萎缩坏死少见；临床：与DM 皮疹密切相关；该抗体阳性的患者对免疫治疗的应答率在70%以上，缓解率优于抗合成酶抗体综合征和抗SRP抗体阳性肌炎；抗TIF1γ主要见于DM: 15%；靶抗原：转录中介因子1γ；临床：常提示DM合并肿瘤，尤其是老年患者；可作为DM合并肿瘤的筛查指标。抗MDA5主要见于ADM(无肌病性DM):95%;DM:13-26%;靶抗原：黑色素瘤分化相关基因5；临床：只出现在DM,尤其是ADM。抗体滴度与肺间质病变、皮肤血管炎发生及严重程度呈正相关；常提示临床急进型肺间质病变高风险，死亡率高；可出现反复不愈合皮肤溃疡。抗NXP2主要见于青少年型DM(JDM): 18-25%；DM:1%;靶抗原：核基质蛋白NXP2/MORC3；临床：在儿童与皮下钙化相关；中青年与皮疹相关；老年人需警惕肿瘤；与ILD关联不明显。抗SAEDM:8%;靶抗原：SUMO活化酶亚基；SUMO(small ubiquitin-like modifier)：小泛素样修饰物。临床：几乎只出现在DM；需警惕肿瘤；肌炎相关性抗体(MAA)：除见于IIM 患者还可见于其它自身免疫性疾病；自身抗体阳性率临床特点：抗KuPM-SSc重叠综合征: 5-50%；SLE:10%靶抗原：70/80kDa DNA-PK 调节亚单位。临床：见于PM-SSc重叠综合征；也可见于SLE等其他CTD疾病。抗PM-Scl 100DM/PM-SSc重叠综合征：50-70%； SSc:7%。靶抗原：11-16种蛋白的核仁蛋白复合物。临床：见于DM/PM-SSc重叠综合征；也可见于SSc。抗PM-Scl 75DM/PM-SSc重叠综合征：24-50%；SSc:10%；PM:3%。参考文献：1. 吴江等.神经病学全国高等学校教材.人民卫生出版社.2015年6月第3版第1次印刷.2. 王拥军等.神经内科学高级教程.人民军医出版社.2014年1月.3. 刘美蓉,蒋建华,蒋觉安等.免疫介导坏死性肌病的病因及免疫机制[J].临床神经病学杂志,2018,(4):313-314.4. 医脉通.综述:成人炎症性肌病的分类与管理,看这一篇就够了.2018.11.85. Albert Selva-O’Callaghan, Iago Pinal-Fernandez, Ernesto Trallero-Araguás, José César Milisenda, Josep Maria Grau-Junyent, Andrew L Mammen. Classification and management of adult inflammatory myopathies. Lancet Neurol 2018 Sep;17(9):816-828.6. 吴迪.免疫坏死性肌病的诊治进展.南京中大神内.7. 赵璇.肌电图在肌病诊断中的应用.齐鲁聚精汇神.8. 张羽彤等.抗SRP抗体阳性肌病三例临床及病理分析.中华医学杂志.2018年9月第98卷第35期.9. 卜碧涛等.坏死性肌病.神经损伤功能重建.2013年11月第8卷第6期.10. 王琼等.坏死性自身免疫性肌病的生物学标志物研究进展.中国神经免疫学和神经病学杂志.2015年3月第22卷第2期.那些神经病