FDA认定靶向新药LOXO-292为突破性疗法，总缓解率高达77%
9月5日，美国食品药物管理局（FDA）认定靶向药物LOXO-292（一种选择性RET抑制剂）为突破性治疗。
“突破性疗法”是FDA于2012年创建的称号，被授予这个称号的药物和治疗手段均针对严重或危及生命的疾病，且有显著的疗效。获得“突破性药物”认证的药物开发能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。
LOXO-292主要用于有RET融合突变的非小细胞肺癌和甲状腺髓样癌患者的治疗。这次被认定为“突破性疗法”，不仅因为其针对的是危重的癌症患者，更加因为在临床试验中，在有RET融合阳性患者中，LOXO-292的总缓解率高达77%！
RET激酶的基因组改变，包括融合和激活点突变，导致过度活跃的RET信号传导和不受控制的细胞生长。RET突变主要有两种，RET点突变和融合突变。
约2%的非小细胞肺癌患者中有RET融合突变。另外，在EGFR、KRAS及ALK均为野生型的非小细胞肺癌患者中，RET基因融合发生比率约为16%。所以，RET突变是在各种类型的非小细胞肺癌患者中都存在的一种基因突变，其中在非吸烟者和腺癌患者中更常见。
有RET融合和RET突变体MTC的肿瘤，主要依赖于这种单一活化激酶的增殖和存活。这种依赖性，通常被称为“致癌基因成瘾”，使得这种肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂（也就是靶向药物）高度敏感。
1、40岁的肺癌患者M女士，从不吸烟却被诊断为晚期非小细胞肺癌，还伴有脑部转移。在接受了化疗，PD-1免疫治疗和脑部放疗后，效果均不理想。于是，M女士进行了基因检测，发现了RET融合的基因突变位点，接受了LOXO-292的治疗，在两个月后，不仅肺部的病灶明显好转，脑部病灶几乎全部消失了！也就是说，LOXO-292可能对于脑转移也有一定的疗效。
2、64岁梅丽莎，被确诊肺癌后，经过手术切除部分作废和化疗的治疗后，又出现了新的肝脏转移。于是她开始申请参加各种临床试验，试图找到较为有效的新疗法。幸运的是，她的基因检测报告显示她为RET融合阳性，可以入组LOXO-292的临床试验，在使用LOXO-292药物期间，她的肿瘤也明显缩小了。
LOXO-292是口服特异性RET抑制剂，目前已经完成了1期临床试验，正在进行2期临床试验，但由于在一期临床试验中惊人的表现，这次被FDA认定为“突破性治疗”。
在LOXO-292的1期试验LIBRETTO-001中，有38例是RET融合阳性的非小细胞肺癌患者，一期研究的主要目的是研究MTD（最大耐受量），次要的目的才是药物安全性和总缓解率等。
但却意外的发现，试验中RET融合的非小细胞肺癌患者的肿瘤总缓解率高达77%，且首次参加实验的一位非小细胞肺癌患者，持续缓解时间已经长达10个月了。
如下图所示，参加试验的27位非小细胞肺癌患者（蓝色柱条），均有不同程度的肿瘤缩小（柱条朝下代表肿瘤在缩小）。
试验结果特别提到：非小细胞肺癌患者无论RET基因融合是何种形式，均对药物表现出很高的反应率。非KIF5B基因融合的非小细胞肺癌患者反应率达82%。而RET-KIF5B基因融合的非小细胞肺癌患者反应率为81%。
在试验过程中，患者产生的不良反应也多为1-2级，既不需要药物处理的轻微副作用。唯一一项严重的不良反应呼吸困难，发生率也仅为1%。
LOXO-292不但能够有效抑制天然RET信号通路，而且能够抑制肿瘤细胞产生的药物抗性机制。此次试验的主要研究人员纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家Alexander E. Drilon 博士说：“LOXO-292靠的是持久的活性，截至统计数据的时候，接近90％的患者仍在接受治疗。”
很多患者可能会问，这么好的药物，什么时候能用到？只要是肺癌患者就可以用吗？
首先，靶向药物作为精准治疗的分子药物，LOXO-292是选择性RET融合阳性的肿瘤患者新选择。目前开展的临床试验，主要是针对下面两类患者：
治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者，需要全身治疗，并在铂类化疗和抗PD-1或抗PD-L1治疗后有进展的患者
需要全身治疗的RET-突变型甲状腺髓样癌患者的治疗，在事先治疗后有进展，没有可接受的替代治疗方案。
虽然LOXO-292数据喜人，案例惊人。但是科普君想说，虽然在美国已经获得了认证，但是现在还处于2期临床试验阶段，距离获批上市还需要一段时间。
如果基因检测RET突变阳性的患者，如果想使用LOXO-292，现在只能到国外参加临床试验。其实也有一些多靶点的药物，也包含RET。虽然这些多靶点的药物，不如LOXO-292那么有针对性，但是如果同时有多个突变的患者，就会更加适用。
1. 卡博替尼（XL-184）：卡博替尼也是一种小分子络氨酸激酶抑制剂，主要针对MET/RET/VEGFR-1、2、3/ KIT，TRKB，FLT-3，AXL和TIE-2等靶点。在其2015年的2期临床试验结果中显示，18例患者中总缓解率位38%、中位PFS为5.5个月，中位总生存期约为9个月。
2. 凡德他尼：靶点为RET、EGFR和VEGFR2、3。在其2期试验中，19个RET阳性的非小细胞患者，总生存期为11.1个月，中位无进展生存期为4.7个月，客观缓解率为53%
3. 乐伐替尼：这款药物也是日本研发的多靶点药物，主要针对RET和肿瘤血管生成因子（VEGFR1、2、3）。在2期试验结果上看，25名患者中仅有48%的患者是RET融合阳性，且总缓解率也只有16%。
4. RXDX-105：也没有上市，但是在21名非小细胞肺癌患者参加的1期试验中，6名非RET-KIF5B融合阳性的患者中，肿瘤总缓解率为75%。但安全性还有待提高。
5. BLU-667：是还没有在美国上市的药物，其中BLU-667不仅在40例患者中，20例患者肿瘤控制率达到了90%，对于脑转也有非常好的疗效，且耐受性更加。
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精彩文章：
来源：
1.美国FDA“突破性疗法”的前世今生【EB/OL】医谷,2017-03，http://www.cn-healthcare.com/article/20160325/content-482135.html
2.Drilon AE, Subbiah V, Oxnard GR, et al. A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 102).
3. Li, Gang G., et al. “Antitumor Activity of RXDX-105 in Multiple Cancer Types with RET Rearrangements or Mutations.” Clinical Cancer Research,2016