肿瘤免疫治疗的故事
在上期中，我们介绍了2018年诺贝尔生理学或医学奖得主美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）的科学贡献。本期的主角，是与诺奖擦肩而过的肿瘤免疫治疗的先驱之一：华裔美国科学家陈列平。
2018年诺贝尔生理学或医学奖名花有主，两位获奖者也是名至实归，因为肿瘤免疫治疗实在是划时代的革命。但很多科学家都在这个领域做出了杰出贡献，是否应该有第三个人得奖？如果有，谁应该是第三人？
这些问题争议非常大，有科学，也有政治。
不过，绝大多数人认为，谈肿瘤免疫治疗，谈2018年诺贝尔生理学或医学奖，无法绕开耶鲁大学著名的美籍华裔科学家陈列平。
因为，陈列平教授在这个领域毫无疑问做出了非常杰出而又持续的贡献。无论是陈列平否得诺奖，他的贡献都不应该被忘记。
2019年诺贝尔生理学或医学奖得主詹姆斯·艾利森（James P Alison）和本庶佑（Tasuku Honjo）
前面说过，PD-1是CTLA-4的“后起之秀”，由本庶佑教授在1992年发现。但最初，这一发现并没有为肿瘤免疫带来波澜，PD-1这种程序性细胞死亡受体在长达7年时间里没有被引起重视。真正将PD-1和免疫联系起来，这要归功于陈列平教授。
1957年在中国出生的陈列平，高中时代是篮球、田径的好手，他对体育运动的兴趣一直保持到现在。对数学的浓厚兴趣，曾一度让他理想成为“一名高中数学老师”，从没想过成为医生或从事医学研究。1977 年恢复高考后，他从插队的农村考进福建医科大学学医，用他的话来说“这是意外'。
大学毕业之后， 陈列平做过一段时间的临床医生并考入北京协和医学院，研究免疫学。
1986 年他来美国攻读博士学位，1989在年美国费城德雷塞尔大学（Drexel University）获医学博士学位。同当时赴美留学的很多医生一样，陈列平也处在人生的十字路口上：到底是考专业领域证书（Board Certification）去当医生，还是做科学。陈列平说，考虑到生存问题，他先是去考了专业领域证书，但喜欢非主流的他，还是听从内心的想法，选择做真正的科学。
毕业后并没有立即进入学术界，而是在美国著名制药公司百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb，简称BMS)从事基础和肿瘤免疫学研究以及药物研发工作。
但1997年，他面临着一个艰难的抉择：百时美施贵宝关闭了公司整个肿瘤免疫治疗研发部门，如果他选择留下，得放弃原先的研究，从事小分子药物的研发。当时肿瘤靶向药物的研发是肿瘤治疗的主流方向，如日中天，成为各大制药公司的宠儿，肿瘤免疫治疗的曙光暂未出现，被冷落一旁。
陈列平毅然离开了百时美施贵宝，到梅奥医疗中心(Mayo Clinic)，一个让他即爱又恨的地方。
爱的是，他在这里发现了关键分子B7-H1（后被改名为PD-L1）及其功能，以及发现该分子通路在肿瘤免疫逃逸反应中的作用，并发展了抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗肿瘤的方法——这些发现奠定了以后研究和临床应用的基础。
恨的是，梅奥相对保守的小环境以及当时对肿瘤免疫治疗不利的大环境，让他难以在临床上大胆地验证自己的想法。
梅奥医疗中心(Mayo Clinic)总部
他斗争过，并游说梅奥实施I期临床试验，但未能成功。
志不同不相为谋，是时候离开了。陈列平最终出走美国总统的“御用医院”：梅奥医疗中心(Mayo Clinic)，远走约翰霍普金斯医学院(Johns Hopkins School of Medicine)。
约翰·霍普金斯大学开放的氛围让陈列平如鱼得水，如龙飞天。在这段时间里，他的实验室终于揭示了肿瘤在生长过程中抑制免疫反应的主要机制并鉴定了关键分子，从而为抗PD-1/PD-L1药物的研发打下坚实的基础。2006年，陈列平和 苏珊娜·托帕利安（Suzanne Topalian）等人开始在约翰·霍普金斯大学医院倡导开展PD-1抗体的首次临床试验。2012年，约翰·霍普金斯大学医院、耶鲁大学纽黑文医院等研究机构开展PD-1抗体首次临床试验结果发表。
两年后，也就是2014年，PD-1抗体（O药与K药）得到美国食品药物监督管理局（FDA）批准，用于肿瘤临床治疗，PD-1/PD-L1药物开始大放异彩。在接下来不到3年的时间里，FDA已批准了5个PD-1/PD-L1抗体药物。
实际上，这个领域起初并不是一路坦途，而是荆棘丛生，阻力不断。实施临床试验也历经艰难。当时制定的临床试验方案停滞不前，因为公司和医院之间因知识产权归属问题产生了纠纷，双方律师打起了口水仗，而且一打就是2年。
陈列平博士毕业之际，导师弗雷德里克·厄尔·惠洛克（Frederick Earle Wheelock）曾对他说过：
一个领域中，独立做出重大发现的只占5%，另外有5%是不合格的，而绝大多数的科学家属于中间的90%。“我知道你终有一天会独立研究，你如何选择：是前面的5%，中间的90%，还是后面的5%？”。
他的成就已经给了这个问题最好的注释。
2014年开始，重量级大奖开始向陈列平频频招手。
2014年，获国际免疫学威廉·科利奖[William B.Coley Award]，肿瘤免疫治疗领域的顶级科学奖。
2015年，获美国华裔血液及肿瘤专家学会[CAHON]终生成就奖。
2016年，获美国免疫学会斯坦曼奖[AAI-Steinman Award]。
2016年，获中国旅美科技协会卓越创新领袖奖。
2017年，获中国生物物理学会贝时璋奖。
2017年，获沃伦·阿尔珀特奖(Warren Alpert Foundation Prize)。陈列平是继遗传学家简悦威(因在产前筛查血液病上做出贡献而获奖)、药学家屠呦呦(因在发现青蒿素上做出贡献而获奖)之后，第三位获得该奖的华人科学家。30年来，沃伦·阿尔珀特奖在国际上享有着极高的声誉，先后有7名诺贝尔奖得主曾获得该奖项。
2018年，获“全球华人科学家·CST卓越创新转化奖”。
艾利森为陈列平颁奖
陈列平的主要学术奖项
陈列平的主要学术贡献
许多人预言，陈列平终将问鼎诺奖。
诺奖的份量不言而喻，是每一个科学家的梦想。也许诺奖会花落别家，但是在陈列平的每一个人生转折点，他都做了最正确的选择。这对一个务实、稳重、低调、睿智的科学家来说，或许已经足够。
而到现在，癌症免疫治疗如火如荼发展之时，陈列平又选择回归基础科学，到耶鲁大学继续从事免疫学的研究，享受自己的一片乐土。他发现了多种细胞表面共刺激、共抑制分子调控与免疫相关的通路，并揭示了这些通路的功能及其对治疗肿瘤、自身免疫病和器官移植排斥的作用。他也非常关心国内的科研发展，希望能把在美国的经验带回中国。从医院学校到药厂，从医生到科学家；从基础研究到临床试验。陈列平用实际行动诠释了如何听从内心的声音，走出属于自己的路。他一次次地工作变迁，都紧紧围绕一根主线：证明新发现的免疫学原理用于治疗的可行性。当公司不支持基础研究，他就回归大学，扎根学术；当在梅奥不能证明自己的猜想，他就选择能帮他实现梦想的地方。这些选择也注定了陈列平学术生涯的高度。
英国小说家阿道司·赫胥黎（ Aldous Huxley ）曾说过：“越伟大、越有独创精神的人越喜欢孤独。”不过对大多数学者来说，他们会将孤独拒之门外，将能进入主流学术圈视为学术成功的目标之一。耶鲁大学教授、威廉·科利奖（ William B. Coley Award ）得主陈列平却持有截然不同的观点，他自称自己是一个“孤独的探索者”，并乐在其中。三十多年的学术生涯，是陈列平这一理念的生动诠释。
耶鲁大学
陈列平现任美国耶鲁大学医学院免疫生物学系和医学系教授，耶鲁癌症中心肿瘤免疫学部主任，是国际著名的免疫学家。陈列平还兼任福建医科大学免疫治疗研究所所长、福建省第三批“百人计划”创新专家和抗体药物国家工程研究中心首席科学家。
美国时间2019年5月8日，由陈列平教授创建的生物制药公司NextCure正式在美国纳斯达克交易所上市，募资7500万美元。
在本庶佑发现PD-L1没多久的1999年，当时在美国梅奥医疗中心工作的陈列平，首次从人的正常细胞和癌细胞里克隆并鉴定了第一个与肿瘤局部免疫反应抑制现象有关的分子，并证明这个分子会通过和“我方”T细胞上的PD-1相结合，帮助癌细胞逃脱免疫系统的打击，从而抑制T细胞发挥作用。当时，没人知道PD-L1, 陈列平把这个分子命名为B7-H1（也就是日后名声大噪的PD-L1，它是PD-1的配体）。因为那个时候，陈列平教授还不知道自己发现的B7-H1，和本庶佑教授发现的PD-1，是配体和受体的关系。
上面我们已经说过，1999年12月，陈列平课题组在《自然医学》（Nature Medicine）上发表了他们的研究成果，报道了B7家族的第三个成员B7-H1（也就是日后名声大噪的PD-L1）。研究发现，B7-H1与之前报道的B7家族成员不同，它不能够结合CD28、CTLA-4和ICOS，但是却可以促进诱导IL-10的分泌；由于IL-10具有免疫抑制作用，因此认为B7-H1能够产生免疫抑制作用（当时并不知道B7-H1是PD-1的配体）。如题所示，陈列平认为PD-L1是正调控免疫细胞的，但是后来发现PD-L1是通过PD-1受体负调控T细胞的。
陈列平签名照
一句话，这项研究最早克隆了B7-H1(即PD-L1)，并明确提出了B7-H1是一个对免疫反应发挥负调节作用的蛋白（“our results indicate that B7-H1 may be involved in organ-specific negative regulation of cellular immune responses”）。遗憾的是陈列平没有找到B7-H1的受体，而且标题中认为B7-H1是共刺激T细胞的增殖，这和后来多数人的认知略有不同。也就是说，当学界主流接受PD-1/PD-L1途径是负调控免疫细胞的时候，陈列平教授认为PD-L1通过PD-1以外的受体促进T细胞的细胞凋亡。
值得指出的是，陈列平的这篇文章首次证明了PD-L1抗体可以在体内阻断PD-L1的肿瘤免疫抑制作用，比PD-1抗体更早证明有抗肿瘤作用。而且目前已成药的三个PD-L1抗体，在临床上与PD-1抗体有类似的肿瘤治疗效果。他对于癌症免疫治疗领域的贡献不言而喻。
我们已经知道，就在陈列平研究组论文发表后不到一年，2000年的10月份，本庶佑研究组在《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine）发表论文，首次指出PD-L1为PD-1的配体（B7-H1被新命名为PD-L1）。
该论文在讨论部分引用了陈列平组2009年的《自然医学》文章，然而由于陈列平组使用的是共刺激T细胞的方案，因此，本庶佑组在讨论中提出，陈列平组的工作并不能直接证明PD-L1（B7-H1）的功能依赖于PD-1。1999年陈列平组的文章中关于PD-L1的作用机制应该说还缺乏最关键的部分，也就是最后将PD-L1与PD-1联系起来，但是文章的结论完全正确。
在接下来的几年时间里，陈列平的实验室花了很多时间寻找B7-H1抑制肿瘤免疫反应的机理。
三年后，也就是2002年6月，陈列平组再次在《自然医学》（Nature Medicine）上发表论文（这篇论文的部分结果曾在1999年的《自然医学》文章中提到过），报道了第一个靶向抑制B7-H1（即后来所称的PD-L1）的肿瘤免疫实验结果。他首先发现了B7-H1在人的肺癌、卵巢癌、结直肠癌和黑色素瘤等多种癌细胞里高度表达（现在检测PD-L1的表达，已成为PD-1临床应用的最重要指标之一），但在人的正常组织中几乎不表达。更为重要的是，文中明确提出将B7-H1抗体用于免疫治疗，杀死癌细胞，还暗示了基于T细胞的肿瘤治疗涉及今后的应用，并给出了明确的描述和讨论。
这是靶向PD-1/PD-L1通路的第一个肿瘤免疫治疗实验，而且也基本建立了PD-1/PD-L1靶向的基本范畴，即癌细胞高表达PD-L1，结合T细胞里的PD-1可触发免疫抑制。
而肿瘤进化过程中选择高表达PD-L1，这是一种免疫逃逸行为，与CTLA-4作用机制完全不同，因为CTLA-4这套免疫抑制并没有被肿瘤特异的激活。这也说明，癌细胞可能非常依赖于PD-L1过表达而产生的免疫抑制，而正常细胞表达相对较弱，靶向这个通路可能不会有很大的副作用。可以说，这篇论文是PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗的开山之作，是该领域最重要的论文，打开了PD-1/PD-L1通向癌症治疗领域的大门。
2002年8月，本庶佑和京都大学现任副校长凑长博（Nagahiro Minato）合作，利用院士快速通道在著名的《美国科学院院报》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，缩写PNAS）发表了类似结果，通讯作者是凑长博。令人不解的是，这篇文章没有引用任何陈列平的文章，包括前面提到的《自然医学》论文。这丝毫不符合科学文献引用规范。在诺贝尔奖委员会的论述里，他们把这两篇论文作为PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗奠基性论成果。
2019年诺贝尔生理学或医学奖得主本庶佑
后来，本庶佑和戈登·弗里曼（Gordon Freeman）证实了PD-L1（即B7-H1）能和PD-1结合，从而抑制T细胞的繁殖和细胞因子的分泌。从时间上看，陈列平的文章比戈登·弗里曼（Gordon Freeman）早10个月公布。弗里曼的相关专利于1999年8月提交，比陈列平早3个月，在这个专利中弗里曼也公布了PD-L1的序列，可以认为陈列平和弗里曼几乎同时发现了PD-L1蛋白。
2000年，本庶佑实验室发现PD-1的配体，并命名为PD-L1，这个PD-L1就是1999年陈列平实验室发现的B7-H1。2002年，陈列平实验室证明PD-L1蛋白在多种肿瘤里（肺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤）大量地表达，除了巨噬细胞之外，正常组织几乎不表达。此外，PD-L1在肿瘤中的表达会促进T细胞的凋亡，以帮助大量表达PD-L1蛋白的肿瘤生长。在实验中，陈列平团队还尝试用单克隆抗体阻断PD-L1和PD-1的结合，初步证明，阻断二者的结合可以用来解除局部免疫抑制。这个研究奠定了用单抗阻断PD-1/PD-L1通路，以解除免疫抑制治疗肿瘤的基础。2002年，陈列平发表文章，指出大多数癌细胞通过表达PD-L1实现免疫逃逸，这为开发PD-1/PD-L1药物用于癌症治疗提供了重要理论依据。
2003年，陈列平研究组在《癌症研究》（Cancer Research）发表文章，首次发现在小鼠中使用PD-L1封闭抗体联合T细胞回输技术治愈了约60%的患有头颈癌的小鼠，这项研究第一次成功地在活体内有效证明了PD-L1的封闭可以作为T细胞免疫治疗的一种新方案。接下来的几年里，陈列平组连续发表多篇文章，进一步表明PD1和PD-L1抗体封闭技术对肿瘤治疗有非常好的效果。这些研究都为日后将PD1-PD-L1抗体应用于肿瘤免疫治疗奠定了非常重要的基础。此外，陈列平教授还发起并参与了首个使用抗体阻断PD-1/PD-L1通路的临床试验。后续关于使用PD-1/PD-L1抗体的大规模临床试验报告这里就不再赘述了。
关于陈列平教授的贡献，2017年耶鲁大学的王俊博士等曾发表过一篇综述性文章，详细回顾了PD-1、PD-L1以及肿瘤免疫治疗的历史，该文列举了涉及CTLA-4、PD-1以及PD-L1（B7-H1）的关键科学家的贡献。
关于陈列平的贡献，2017年耶鲁大学的王俊博士等曾发表过一篇综述，详细回顾了陈列平等科学家的贡献。
故事写到这，有关PD-1和PD-L1的基础研究也已经比较清楚了。接下来的几年里，陈列平组连续发表多篇文章，进一步表明PD-1和PD-L1抑制剂对癌症治疗有非常好的效果。这些研究，都为日后将PD-1/PD-L1抑制剂应用于肿瘤免疫治疗奠定了重要的基础。需要说明的是：陈列平虽然克隆了PD-L1, 但是他在之后的5年时间内对PD-L1是通过PD-1受体负调控T细胞的获诺奖理论持有保留意见， 强调PD-L1是通过PD-1以外的受体正调控T细胞。陈列平的论文仍旧顽固地将PD-L1称为B7-H1，直到现在他都没有改称呼。
诺贝尔奖，很重要的一点是研究者需要提出先创性的理论来开创一个领域并继续推动领域向正确的方向发展， 艾利森和本庶佑无疑做到了这一点。陈列平虽然率先发现了PD-L1, 但是很可惜，他很长一段时间内都没有接受本庶佑组合提出的 PD-L1通过PD-1负调控T细胞的正确理论， 后面再折返追过去， 却已经错过了一次登顶的绝佳机会。尽管如此，没人可以否认他在癌症免疫治疗领域做出了很多杰出贡献。
综合上面分析，我们可知：
艾利森首先提出了免疫负调控理念，并以CTLA-4为例证实这一设想的可行性；本庶佑发现一种免疫抑制分子PD-1及其免疫抑制功能，两位分享合情合理。至于陈列平，他是最先于1999年发现了PD-L1，并发现了抗肿瘤活性。但是他没有意识到这一分子是PD-1配体，而是命名其为B7-H1，属于激活T-细胞的调控分子家族（可以理解为正调控），这是一个致命的失误。陈列平没有并列诺奖多半缘于其1999年对于B7-H1（即PD-L1）作用机制阐述的失误。
有人拿“吃螃蟹”做个简单类比：
艾莉森是第一个吃螃蟹的人，通过实践告诉你螃蟹能吃；本庶佑是第一个发现螃蟹的人，并且他发现的这个螃蟹比艾莉森第一次吃的螃蟹更好，自然成为更广泛食材。具体接下来螃蟹制作流程，做出各式各样的螃蟹食谱，或者找到比本庶佑当初发现的螃蟹还好吃的素材，这些都已经没当初那么重要了。在吃螃蟹历史上，艾利森是奠基人，本庶佑是关键人，自然值得分享诺贝尔奖。固然可以说，没有后续这些厨师的努力和推广，螃蟹界不可能这么红火，但你别忘了，没有首次吃螃蟹（1996年尝试），没有第一只好螃蟹（1992年PD-1发现），大家根本不会想着去做螃蟹。当然，这种比喻是否恰当有待商榷，感觉对陈列平有点不公。
2017年10月14日晚，纽约地区校友欢聚庆祝77级校友陈列平荣获沃伦. 阿尔珀特奖。前排左二陈夫人，左三陈列平
2017年10月14日晚，纽约地区校友欢聚在法拉盛的君豪大酒楼，庆祝陈列平荣获沃伦. 阿尔珀特奖。
2017年10月14日晚，纽约地区校友欢聚庆祝陈列平荣获奖。陈列平携夫人（左一）从康州来到这里和大家见面
肿瘤科普作家、网络大V菠萝博士在专访陈列平教授时，问及没获诺奖有何看法？陈列平回答：
做出杰出贡献的科学家很多，许多工作都可以得诺贝尔奖。最后能不能得奖，有很多偶然因素。一方面诺贝尔奖有一些限制，比如人数不超过3位，另一方面非科学的因素也在影响这个奖；总之不一定能公平地把做相关工作的科学家都包括进去。没得奖有遗憾，但我没有很特别的感觉。真正在这个领域的人，谁的工作做得怎么样，心里都很清楚。搞研究不一定要把诺贝尔奖当成最终的目标。特别是像我们做基础和转化研究的，后面有直接应用价值，帮助患者本身就足够有意思，不用诺贝尔奖来评价。对于纯基础的研究，我倒觉得诺贝尔奖的作用更大一些：很多非常基础的研究，不一定看得到应用价值，至少在一段时间内看不清楚；诺奖是一个鼓励。对我而言，能做这份工作就已经很幸运了。毕竟你做了研究以后，能见到它最后真正帮助患者恢复健康。作为一个医学院出来的人，自己做的一个发现，最终能治病救人，对我来讲就是相当大的意义。
肿瘤科普作家、网络大V菠萝博士专访陈列平教授
陈列平落选2018年诺贝尔生理学或医学奖不免令人遗憾，但陈列平教授所做工作不会因为与诺奖擦肩而过而失色。他在肿瘤免疫治疗领域做出的探索和努力，将会被历史永远铭记。不管怎样看，说陈列平是肿瘤免疫治疗领域的先驱，不为过！
毫不夸张的讲，陈列平奠定了肿瘤免疫免疫调节分子领域半个江山！这点也是独一无二的。这些贡献远远不止PD1/PDL1，拯救了无数肿瘤患者，也远远大于这个奖本身。