史本康教授：维迪西妥单抗实现mUC治疗全线覆盖，联合免疫进一步扩大获益人群
2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国东部时间6月4日至8日如期召开，维迪西妥单抗（RC48-ADC）是由荣昌生物自主研发的国内第一款抗体偶联药物，其在尿路上皮癌、乳腺癌领域有多项研究结果在本次大会上公布。其中来自Ⅰb/Ⅱ期RC48-C014研究的结果显示，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗的客观缓解率（ORR）高达94.1%，在初治患者中，联合方案的ORR更是高达100%，且不论患者HER2和PD-L1表达状态，均能够带来了很好获益[1]。
山东大学齐鲁医院泌尿外科主任
山东省泌尿系疾病精准实验室主任
山东大学前列腺疾病研究中心主任
卫健委微创与腔镜全国考评委员会泌尿科专业委员会副主席
中国临床肿瘤学会前列腺癌诊疗指南副主编
中国医师协会中西医结合泌尿外科专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会副主任委员
中国中药协会男科药物研究分会副主任委员
中国人体健康促进会泌尿肿瘤分会副主任委员
中国医师协会男科和性医学分会常委
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康专业委员会常委
中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会常委
山东省医师协会泌尿外科分会主任委员
山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会主任委员
山东省卫健委前列腺癌科技创新联盟理事长
擅长泌尿男生殖系肿瘤、前列腺疾病、膀胱疾病的诊治及微创、腔镜泌尿外科手术
获得科技部恩德思医学科技奖内镜微创名医奖，全国优秀科技工作者、中国内镜与微创百位名医等称号，中华医学会泌尿外科分会神农氏奖，先后六次获山东省科学技术进步奖
国产原研创新药强强联合，剑指mUC
维迪西妥单抗是由荣昌生物自主研发的抗HER2人源化抗体偶联药物（ADC），其在既往接受过至少一线系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌中疗效惊艳，来自Ⅱ期RC48-C005研究数据显示，维迪西妥单抗治疗的ORR为51.2%，中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为6.9和13.9个月[2]。基于该研究，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）和美国食品药品监督管理局（FDA）均授予维迪西妥单抗“突破性疗法认定”。此外，本次ASCO大会公布的另一项Ⅱ期RC48-C009研究，在入组患者更靠后线的情况下，再次验证了维迪西妥单抗的疗效和安全性，其治疗的ORR达50.0%，中位PFS和中位OS分别为5.1和14.2个月[3]。
特瑞普利珠单抗是君实生物自主研发的PD-1单抗，2021年4月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗。
ADC药物联合免疫检查点抑制剂是尿路上皮癌领域的重点研究方向之一，作为两个国产原研创新药，维迪西妥单抗和特瑞普利单抗的强强联合能够擦出怎样的火花？为此，北京大学肿瘤医院郭军教授团队开展了研究者发起的Ⅰb/Ⅱ期RC48-C014研究，来探索维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的抗肿瘤活性和安全性。
ORR高达94.1%，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗提供新的治疗模式
研究设计及患者基线特征
RC48-C014研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，关键入组标准包括：经病理组织学确诊的不可手术局部晚期或转移性尿路上皮癌；不能耐受或拒绝顺铂为基础的化疗，先前接受至少1线系统化疗后进展或接受顺铂为基础的新辅助或辅助化疗后12个月内出现进展；ECOG PS为0-1。研究的主要终点为不良事件发生率、最大耐受剂量（MTD）和Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）；次要终点包括ORR、PFS、OS和药代动力学（PK）。
RC48-C014研究设计[1]
数据截止2021年4月28日，19例患者至少接受1个疗程的维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗，16例患者仍在治疗。19例患者的中位年龄为66岁，79.0%的患者PS为1，36.8%的患者为HER2 IHC 1 或0；内脏转移患者比例占73.7%；初治（52.6%）和≥1线治疗患者（47.4%）比例相似；PD-L1表达状态，CPS＜10（63.2%），≥10（36.8%）。
RC48-C014研究患者基线特征[1]
联合方案安全性良好，未观察到DLT
在剂量递增阶段，采用传统“3 3”模式，有3例患者接受了维迪西妥单抗（1.5mg/kg） 特瑞普利单抗（3mg/kg）Q2W治疗，另外3例患者接受了维迪西妥单抗（2.0mg/kg） 特瑞普利单抗（3mg/kg）Q2W治疗，两组人群中均为观察到剂量限制性毒性（DLT），RP2D确定为维迪西妥单抗（2.0mg/kg） 特瑞普利单抗（3mg/kg）Q2W。
联合方案耐受性良好，在19例患者中，治疗相关不良事件（TRAEs）多为1或2级，3级TRAEs发生率为31.6%，未观察到4或5级TRAEs。药物相关的严重不良事件（SAEs）发生率为31.6%，最常见的SAEs为免疫相关性肺炎（21.0%）。
RC48-C014研究TRAEs数据[1]
ORR高达94.1%，不论治疗线数、HER2和PD-L1表达状态均获益明显
在17例至少接受过一次疗效评估的患者中，维迪西妥单抗联合特瑞普利珠单抗治疗的ORR高达94.1%(16/17，95%CI: 71.31%～99.85%)，包括3例完全缓解（CR，2例确认为CR，1例等待确认），13例部分缓解（PR，9例确认为PR，4例等待确认）。
亚组分析结果显示，在10例未接受过吉西他滨铂类化疗的初治患者中，联合方案作为一线治疗，评估的ORR高达100%。不论患者HER2和PD-L1表达状态，联合方案均取得非常优异的疗效。
RC48-C014研究疗效瀑布图[1]
维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗起效迅速，88.2%的患者在首次评估时（8±1周）观察到治疗应答。
RC48-C014研究蜘蛛图[1]
专家点评
维迪西妥单抗有望成为HER2过表达mUC二线及以上治疗标准
尿路上皮癌是HER2过表达的第三大常见恶性肿瘤，既往虽有进行抗HER2治疗探索，但不论是大分子单克隆抗体，还是小分子TKI，均未带来临床获益，尿路上皮癌抗HER2治疗因此停滞不前。以HER2为靶点的ADC药物，尤其是维迪西妥单抗的问世，为抗HER2治疗打开了一扇新的大门。
维迪西妥单抗是由荣昌生物自主研发的新型ADC药物，在靶向HER2单克隆抗体上偶联了高效的细胞毒分子MMAE，同时，维迪西妥单抗采用的抗体是全新的HER2抗体——迪西妥单抗，相比曲妥珠单抗，对HER2抗原的亲和力更高，在肿瘤细胞的内吞效果特别好，更容易将毒素带入细胞中。RC48-C005/C009两项Ⅱ期研究已经充分证实了维迪西妥单抗在既往化疗失败（包括抗PD-1/PD-L1治疗）的HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌中优异的疗效和良好的安全性，填补了临床治疗空白，维迪西妥单抗有望成为此部分患者的标准治疗。
维迪西妥单抗联合免疫挺进一线，实现更全面的覆盖
维迪西妥单抗采用可裂解的连接子，将迪西妥单抗和MMAE相连接，可裂解的连接子经肿瘤细胞内吞后更易释放毒素分子MMAE，MMAE表面的电中性又比较容易通过细胞膜，可能产生旁观者效应，从而对HER2低表达的肿瘤细胞进行杀伤杀灭。另外，可裂解的连接子能够靶向免疫抑制细胞，因此，维迪西妥单抗是PD-1/PD-L1抑制剂的潜在联合对象。
RC48-C014研究的结果证实了维迪西妥单抗与免疫治疗间的协同增效作用，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗在整体人群中的ORR高达94.1%，而且一线治疗疗效更加惊艳，ORR为100%。此外，该联合方案无需选择标志物，不论HER2和PD-L1表达状态，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗疗效确切，治疗获益人群得到扩大，实现更为全面的覆盖。
国产创新药强强联合，彰显原研之光
近年来国内创新型药企迎来了快速发展阶段，国内自主研发的创新药层出不穷，维迪西妥单抗和特瑞普利单抗均是国产创新药的代表。生物药研发是国内与国际最为接近的领域之一，随着国家政策和制药企业的国际化，生物药“出海”的趋势明显，维迪西妥单抗同样是“出海”的代表之一。目前维迪西妥单抗已经获得美国FDA的“突破性疗法认定”，“突破性疗法认定”的门槛非常高，需要较现有临床数据有明显的提高，这实际上已经是对维迪西妥单抗治疗尿路上皮癌的充分肯定。
维迪西妥单抗与特瑞普利单抗的强强联合，将疗效进一步提高，获益人群进一步扩大，尽管只是小样本的研究，但该联合方案已经显示出巨大潜力。期待未来在更大样本量的研究中进一步验证该联合方案的疗效和安全性，为中国乃至全球的尿路上皮癌患者提供新的治疗模式，来彰显中国原研之光。
1.Zhou L, Xu HY, Yan XQ, et al. Preliminary results of RC48 combined with toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma RC48-C014[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4534.
2.Sheng XN, Yan XQ, Wang L, et al. Open-label, Multicenter, Phase Ⅱ Study of RC48-ADC, a HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugate, in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2021, 27(1):43-51.
3.Sheng XN, He ZS, Han WQ, et al. An Open-label, Single-arm, Multicenter, Phase Ⅱ Study of RC48 to Evaluate the Efficacy and Safety of Subjects With HER2 Overexpressing Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (RC48-C009) [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4584.
排版编辑：Myrna