四氢生物喋呤缺乏症（BH4D）遗传学分析

四氢生物喋呤缺乏症（tetrahydrobiopterin deficiency, BH4D）是高苯丙氨酸血症（HPA）的一种亚型，是一种常染色体隐性遗传病，与苯丙酮尿症（PKU）同属于 HPA是截至 21 世纪初为止已确认的5000～6000 种人类的罕见遗传代谢病之一，主要对人的神经系统造成损害，导致患儿出现智力低下、癫痫等症状。

一、临床表现与诊断要点

四氢生物喋呤缺乏症是由于苯丙氨酸等芳香族氨基酸羟化酶辅助因子-四氢生物喋呤（tetrahydrobiopterin，BH4）分子的缺乏或不足导致一些芳香族氨基酸代谢障碍，影响神经递质合成，患儿出现严重的神经系统损害症状和智力障碍。

BH4D目前发病率为1/500000-1000000新生儿，其中1-3%的PKU患者是四氢生物喋呤（BH4）缺乏所致（Genetics Home Reference）。而根据我国新生儿筛查和高苯丙氨酸血症鉴别诊断数据，10-15%为四氢生物喋呤缺乏所致（顾学范《临床遗传代谢病》2015）。中国大陆南方BH4D高于北方，北方约占6-7%，中部占14%，南部占29%（顾学范《临床遗传代谢病》2015）。

BH4D患儿在出生时多正常，新生儿期除了血苯丙氨酸（Phe）增高外（phe<2 mg/dl 判断为阴性；≥ 2 mg/dl 判断为阳性），无任何临床表现。但随着时间推移，问题会越来越严重，往往在出生1-3个月后，除出现类似PKU症状后，产要表现为儿茶酚胺及5-羟色胺缺乏症状，多巴胺缺乏症状如面无表情、反应迟钝、抑郁、失眠等，去甲肾上腺素缺乏相关症状如躯干肌张力低下、眼睑下垂、小脑发育障碍等，其他症状如顽因性抽搐、反复发热、至幼儿或儿童期仍不能独坐、站、行走，全身瘫软，智力发育严重障碍。

BH4缺乏症给予BH4、神经递质前质L-DOPA、5- 羟色胺酸（5-HTP）联合治疗，同时监测血液 Phe 水平。为每个患儿建立一套体格和智能发育档案，对每次来访情况做详细的病历记录。定期作智力和体能检查。体格发育指标包括体重、身高、头围、胸围等。智能发育测试：对≤3岁的患儿采用智力和体能测试（CDCC），3～6岁患儿用丹佛发育筛查法（DDST）。必要时还可以考虑同时合用低苯丙氨酸饮食治疗。BH4D患儿如果能够在早期得到正确治疗，可以像常人一样健康生活。一般情况下，BH4D患儿在给矛联合药物口服治疗后，临床症状会好转。

二、基因检测及结果解读

BH4D为常染色体隐性遗传（AR）。至今已发现BH4合成或代谢途径中主要有5种酶缺乏导致BH4D，较常见的BH4D由PTPS(53%)、DHPR(32.6%)所致（顾学范《临床遗传代谢病》2015）。其中PTS基因位于染色体11q22.3,全长7.6kb包含6个外显子（NM_000317.2）。东亚地区发现43种PTS基因突变，其中c.155A>G, c.259C>T, c.286G>A和c.IVS1-291A>C为热点突变，占76.9%，其中c.155A>G在南方多见，c.259C>T在南北方都多见（顾学范《临床遗传代谢病》2015）。当男女双方在PTS基因上均携带致病突变，则其后代有25%的患病风险。可选择自然妊娠（到具有分子诊断能力的产前诊断中心进行产前诊断）或辅助生殖（进行植入前遗传学诊断-产前诊断）。

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