【有机】Armido Studer课题组：利用重水实现酰胺远程自由基C(sp3)-H单氘代
氘代反应在有机合成、机理研究和光谱/仪器分析等领域具有很重要的应用价值。考虑到在药物发现过程中，化合物经过氘代后其生物学特性会发生改变，因此可以利用氘代药物作为一种诊断工具，来观察药物在体内和体外的代谢特性。精确地对某个代谢稳定的位点做同位素标记，对了解该化合物在体内的作用机制是十分重要的。由于近端的氘可以通过第I相生物转化（例如氧化和水解）迅速代谢掉，因此在分子中实现杂原子远端位点的同位素标记可能会增强其在体内的代谢稳定性。2017年，FDA批准合成了第一种氘代药物——氘代丁苯那嗪。自此之后有机化学家们开始开发新的氘代方法来实现氘代药物及其关键合成砌块的合成。在这些方法中，代谢过程中更容易氧化的C-H位点会优先被氘代。
一般来说，对药物化合物进行选择性氘标记需要很多的步骤。在某个化合物中对C-H键直接进行氢氘交换（HIE）是非常具有挑战性的，但是同时其比后期引入氘具有更高的应用价值。此后，利用过渡金属催化实现C(sp2)-H键氘代的HIE反应被开发出来。虽然脂肪族化合物中含有很多C(sp3)-H结构，但是对其C-H键直接进行选择性氘代还没有得到很好的探索。因此，如果可以探索发展出实用的、高区域选择性的实现C(sp3)-H键氘代的方法，则在制药工业中会有很高的应用价值。
脂肪族胺和羧酸广泛存在于药物和天然产物中。想要在复杂的胺或酸中远端非活化的C(sp3)-H位点实现选择性氘代过程是非常具有挑战性的。因为此类化合物通常包含多个C-H位点，其中许多位点相比于惰性的脂肪族C-H位点具有更高的反应活性。而这些经过氘代的胺和酸的类似物可以作为重要合成砌块来构建更有价值的氘标记分子。此外，单氘代在生命科学领域是一个很少应用的概念，并且-CHD-基团对氧化代谢酶的影响目前还不清楚。因此，高选择性地实现脂肪族胺和羧酸的氘代反应将为内源性底物和外源性生物制剂代谢途径的研究以及药代动力学和药效学参数的优化提供一个重要的工具。
过渡金属催化脂肪族C-H键的HIE反应是获取α和β位氘代的胺和醇类衍生物的常用途径。MacMillan课题组最近报道了一个简单的光氧化还原催化反应，实现了氨基α位的C(sp3)-H键氘代反应。然而，使用现有的方法，在远端非活化位点上进行选择性单氘代过程仍然具有很大的挑战性。Hoffmann−Loffler−Freytag（HLF）反应可以在远端未活化位点通过1,5-氢原子转移（HAT）选择性地生成C-自由基。在此基础上，Armido Studer课题组利用N-烯丙基磺酰基部分来作为N-自由基的前体，从而实现了含有砜基的酰胺中远端非活化C-H键的官能团化反应。有了以上工作作为基础，德国明斯特大学Armido Studer课题组最近又开发了一种利用此类N-烯丙基磺酰胺作为底物，使其在重水存在下与硫醇结合，实现对远端位点上C-H的选择性自由基单氘代反应。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（2021, DOI: 10.1002/anie.202104254）上。
作者提出了该反应的可能机理（Scheme 1a）。首先，硫醇R-SH迅速与过量重水发生质子交换，得到氘代硫醇R-SD。随后自由基链引发产生硫自由基。此类硫自由基可以加成到酰胺1中烯丙基磺酰基末端的双键上，从而得到自由基中间体A。随后A经过β-断裂得到烯丙基硫化物2以及酰胺磺酰基自由基B。B在释放SO2后生成的N-自由基C，并发生1,5-HAT过程得到亲核的C-自由基D。随后该自由基容易被R-SD还原生成氘代酰胺产物3。利用该策略，作者希望利用相应的前体1、4和5实现三种不同类型的氘标记化合物的合成，包括δ-氘代伯胺、γ-氘代脂肪酸和α-氘代仲胺等（Scheme 1b）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者进行了反应条件的筛选，最终确定反应的最优条件为：30 mol% AIBN作为自由基引发剂，以CHCl3/D2O（v/v 2:1）为溶剂，85 ℃条件下反应24 h。随后，作者利用磺胺1a作为底物进行了底物适应性的探索（Scheme 2），发现该反应具有很好的底物适应性和官能团兼容性。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
由于该方法适用范围广泛，作者又探索了其对药物衍生物以及生物活性分子的选择性氘代。实验结果再次证明该反应具有很好的底物适应性和官能团兼容性（Scheme 3）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了进一步证明该远程氘代方法的实用性，作者利用辅基协助的HIE策略将该方法扩展到二级胺的选择性α-氘代（Scheme 4）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者通过尝试利用市售药物来证明发展出的二级胺的选择性α-氘代过程的实用性（Scheme 5）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：德国明斯特大学Armido Studer课题组开发了一种无金属催化的、可有效适用于不同远端C(sp3)-H键氘代的HIE反应。其可以实现伯胺的δ-氘代、脂肪酸的γ-氘代和仲胺的α-氘代。利用此方法可以很容易地得到各种氘标记化合物，其可以作为机理探针和药物发现研究中的诊断工具。杂原子旁的各种活化和非活化C(sp3)-H键都可以以很高的产率实现单氘代反应。该方法的适用范围很广泛，多种复杂化合物的成功氘代证明了该反应过程具有很好的底物适应性和官能团兼容性。