Parsaclisib加鲁索替尼可改善骨髓纤维化患者的脾脏体积和症状负担

2021年虚拟AACR年会中展示的2期研究（NCT02718300）数据表明，对于那些采用标准剂量鲁索替尼（Ruxolitinib，Jakafi）单药治疗后疗效不佳的骨髓纤维化（MF）患者，Parsaclisib加鲁索替尼疗法可改善脾脏体积减小（SVR）和症状负担。

研究发现，parsaclisib加鲁索替尼在治疗早期即产生疗效，且效力持久。此外，该联合疗法对骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者耐受良好。

骨髓纤维化是造血功能异常而引起的一种骨髓增生性疾病，临床表现为细胞性贫血、脾脏肿大、骨质硬化等。鲁索替尼是一类高效JAK1/2抑制剂，是一种针对MF 发病机制的靶向药，可改善MF患者的结局，即减小脾脏体积、减轻症状负担和延长生存期等。然而，对一部分患者来说，使用鲁索替尼疗效不佳或疗效会随着时间的推移下降。为此，我们进行了临床前研究，结果表明抑制PI3K通路会使这部分患者受益，因此有必要使用parsaclisib - 下一代高选择性PI3K抑制剂。

本研究招募了18岁或以上原发性或继发性MF患者，以检测JAK和PI3K抑制剂联合治疗MF患者的疗效。入组的要求是，患者的ECOG体力状况为2分或更低，并且在至少6周内每日两次接受5-25 mg鲁索替尼单药治疗后疗效不佳。患者在接受既往鲁索替尼治疗后，需病情稳定持续至少8周，且在筛检时脾脏位于左肋下边缘以下10 cm以上。或者，脾脏在左肋下边缘以下5 cm至10 cm且基线时伴有包括盗汗、瘙痒、腹部不适、肋骨下侧疼痛、肌肉疼痛等在内的MF症状的患者也可入组。在10分量表上对基线时观察到的MF症状进行分级。最后，所有入组患者在筛检前4周内的血小板计数须至少为50 x 109/L。

入组患者接受稳定剂量的鲁索替尼治疗的同时，第一组的患者前8周内每日1次接受10 mg或20 mg parsaclisib治疗，随后的几周内每周1次接受相同剂量的parsaclisib治疗；第二组的患者前8周内每日1次接受5 mg或20 mg parsaclisib治疗，随后的几周内每日1次接受5 mg parsaclisib治疗。parsaclisib加鲁索替尼疗法的主要终点是，通过影像学评估患者从基线至第12周脾脏体积的变化。此外还评估了从基线至第24周脾脏体积的变化、从基线至每次访视脾脏长度的变化、从基线至第12周和第24周的症状总评分（TSS）以及根据发生不良事件（AE）的患者数量确定的安全性。

本研究共纳入53例患者，其中10例患者在安全性run-in期中接受过评估，43例患者随机接受鲁索替尼加10 mg至20 mg parsaclisib治疗或鲁索替尼加5 mg至20 mg parsaclisib治疗。33例患者接受每日一次/每周一次给药，20例患者接受每日一次给药。数据截止时，每日/每周给药小组中停止治疗的患者比例为82%，仅有6例患者在继续治疗；而每日给药小组中停止治疗的患者比例为40%，有12例患者仍在治疗中。

入组研究的患者在基线时的中位年龄为66岁（范围：41-89岁），主要为男性（47%）。自MF首次诊断的中位时间为31.2个月（范围：4.9-268.9个月），患者既往使用鲁索替尼的中位持续时间为18个月（范围：4.8-94个月）。98%的患者可触及脾脏，测量的中位数为13.5 cm（范围：5-30 cm）。基线时中位脾脏体积为1995 cm³（范围：327-5324 cm³）。《MPN症状评估表》数据表明，基线时患者的中位TSS为25.5（范围：0-69）；《骨髓纤维化症状评估表》数据表明，基线时患者的中位TSS为12.9（范围：0-47）。基线时评估的血红蛋白水平中位数为101 g/L（范围：63-159 g/L）。

患者表现出几种不同的MF亚型，包括原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（PPV-MF）和原发性血小板增多症后骨髓纤维化（PET-MF）。

在疗效方面，与每日/每周给药小组中的患者相比，每日给药小组中的患者具有更高的SVR。基线时，每日给药患者的SVR为15.4%，而每日/每周给药患者的SVR为2.3%；24周时，每日给药患者的SVR为25.4%，而每日/每周给药患者的SVR为2.5%。

“治疗周期内全部接受每日一次parsaclisib给药的患者在长达24周内脾脏长度会持续减小。相比之下，前8周内接受每日一次parsaclisib给药且随后几周内接受每周一次给药的患者脾脏长度变化趋于稳定”，堪萨斯大学医学中心的医学副教授、医学博士Abdulraheem Yacoub于AACR布告展示期间说道。

第24周时，每日/每周给药小组有18例患者可触及脾脏，而每日给药小组仅有3例患者可触及脾脏。

此外，第12周和第24周时，每日给药小组中，症状出现改善的的患者比例较高。第12周时，症状改善≥50%的患者比例为31%（每日给药小组）和15%（每日/每周给药小组）

；第24周时，症状改善≥50%的患者比例为17%（每日给药小组）和4%（每日/每周给药小组）。

安全性结果也表明每日给药方案优于每日/每周给药方案。总的来说，大多数血液学治疗突发不良事件（TEAE）的级别为1级或2级。在所有级别的血液学TEAE中，对于每日给药小组，最常见的是咳嗽（25%）和恶心（20%）；对于每日/每周给药小组，最常见的是腹泻（33%）、恶心（30%）和疲乏（30%）。

本研究中，至少2%的患者发生严重TEAE，其中3例患者出现尿路感染，各有2例患者出现肺炎、发热和晕厥。每日给药小组和每日/每周给药小组中分别有1例和6例患者出现致死性AE。每日给药小组和每日/每周给药小组中出现新发3级血小板减少症的患者比例分别为30%和18%。每日给药小组中没有患者出现新发4级血小板减少症，而每日/每周给药小组中出现新发4级血小板减少症的患者比例为21%。

值得注意的是，研究期间所有受试者的血红蛋白水平保持稳定，未出现贫血病例。此外，每日给药小组中，未出现结肠炎、2级或2级以上腹泻或皮疹的不良事件。每日给药小组中，特别关注的AE为水痘-带状疱疹病毒感染（1例）；每日/每周给药小组中，特别关注的AE为2级或2级以上腹泻（4例）、肝功能检查的结果偏高（2例）、2级或2级以上皮疹（1例）和水痘-带状疱疹病毒感染（1例）。

总体而言，3/4级AE是罕见的，且PI3K抑制剂疗法中经常发生的AE在 parsaclisib加鲁索替尼疗法中并不常见。

基于该研究结果，后续进行了一项3期研究（NCT04551053），以探索parsaclisib加鲁索替尼疗法或parsaclisib联合鲁索替尼疗法用于MF患者的一线治疗。

参考文献：

https://www.cancernetwork.com/view/parsaclisib-plus-ruxolitinib-to-treat-myelofibrosis-improves-spleen-size-and-symptom-burden