BMS联手罕见病巨头征战SHP2，新靶点缘何收获大厂橄榄枝？

制药公司 BridgeBio Pharma, Inc.（NASDAQ：BBIO）和百时美施贵宝（BMS）的合作于近日正式拉开序幕，双方达成一项非排他性、共同出资的临床合作，以评估其 SHP2 抑制剂 BBP-398 与 PD-1 抑制剂 Opdivo（通用名：nivolumab）的联合疗法，用于治疗携带 KRAS 突变的晚期实体瘤患者。
双方将合作启动一项 I/II 期研究，分别针对 BBP-398 与 Opdivo 联合疗法，以及 BBP-398、Opdivo 与 KRAS G12C 抑制剂用作三联疗法，在 KRAS 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中作为一线和二线治疗使用并评估安全性和初步疗效。
作为 RAS 突变的一个分型，KRAS 突变发生在大约 27% 的 NSCLC 病例和大约 17% 的恶性实体瘤中。将抗 PD-1 治疗与 BBP-398 以及其他靶向治疗相结合，可能给予 KRAS 突变患者新的希望。
根据非独家合作条款，BridgeBio 将赞助该项研究，百时美施贵宝负责提供 Opdivo。两家公司将共同承担联合试验的临床开发活动费用。
值得注意的是，双方在合作之前，就曾在 2020 年的虚拟摩根大通会议上，开会讨论过 SHP2 和免疫肿瘤疗法。
何谓 SHP2？
SHP2 是蛋白质酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）家族的一员，是连接多个细胞内致癌信号通路的重要枢纽，包括 Jak/STAT，PI3K/AKT，RAS/Raf/MAPK 和 PD-1/PD-L1 通路等。其突变和 / 或过表达与遗传发育疾病和癌症显著相关。
作为 PTP 家族中已经证实的原癌蛋白，SHP2 位于多条受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路上的节点位置。几乎所有的 RTK 均通过激活 SHP2 来启动 RAS 信号通路，而 RAS 通路的活跃在癌细胞的生长和存活过程中又有重要作用。因此，一个 “称职” 的 SHP2 抑制剂可以应对不同型的 RTK 基因突变，具有成为广谱抗癌药物的潜力。
图丨癌细胞中由 SHP2 调节的信号通路（来源：Pharmacological Research）
另一方面，由于蛋白酪氨酸激酶（PTK）与 SHP2 信号通路的重叠，SHP2 抑制剂可以与激酶抑制剂联用从而对相互连接的信号通路进行双重抑制，这种组合疗法比单一疗法更有效，既不易产生耐药性，又能逆转 PTK 抑制剂的获得性耐药性。
此外，前期研究表明，PD-1 发挥作用时需要依赖 SHP2 蛋白的参与，因此 SHP2 抑制剂在体内可以和 PD-1 抑制剂发挥协同作用，从而增强 PD-1 的抗肿瘤效果。
正是基于这些原因，SHP2 抑制剂从研发初期就进入了联合用药的范畴，以此来最大化发挥它的作用。目前在研的 SHP2 抑制剂，大都在临床试验的早期阶段就开展了联合用药的试验。
“SHP2 抑制剂可能对于由过度活跃的 MAPK 信号驱动的癌症产生良好的疗效，包括某些 RAS 突变，如 KRAS G12C 突变。” BridgeBio 肿瘤学主席 Frank McCormick 博士说，“我们也希望通过这次合作能够更好地阐明我们的 SHP2 抑制剂增强免疫肿瘤学和其他靶向治疗的能力，以便尽可能快速、安全地为难以治疗的癌症患者提供选择。”
此次与 SHP2 抑制剂合作的 Opdivo，是全球首个获得 FDA 批准的 PD-1 抑制剂。目前已在超过 65 个国家或地区获批，包括美国、欧盟、日本和中国。其在中国的获批适应症包括头颈部鳞癌、晚期胃癌、非小细胞肺癌等。
联手多家制药厂，征战 SHP2
2019 年，BridgeBio 公司以年度最大生物科技 IPO 桂冠，开启了自己的罕见病帝国之路。
2020 年，BridgeBio 就已经开始征战 SHP2 靶点，BBP-398 更是其明星管线。BBP-398 是通过与德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的治疗发现部门合作开发的。
2020 年 8 月，BridgeBio 率先和刚刚成立的联拓生物达成战略合作，共同参与 BBP-398 以及选择性 FGFR 抑制剂 infigratinib 的临床研发工作，联拓生物也获得了两项产品在中国及指定亚洲市场的商业化权益。此外，联拓生物还获得了 BridgeBio 公司超过 20 种管线产品在中国及其他亚洲主要市场的优先使用权。
这项合作也让 BridgeBio 将其管线拓展至全球第二大的医药市场 —— 中国。
随后，BridgeBio 宣布其首位患者接受 SHP2 抑制剂 BBP-398，该研究旨在评估对携带 MAPK 信号通路基因突变的实体瘤的治疗。目前，BridgeBio 正在推进 BBP-398 针对实体瘤患者的 I 期临床试验。
如今，BridgeBio 继续联手百时美施贵宝，以联合疗法的方式，治疗携带 KRAS 突变的晚期实体瘤患者。
而 SHP2 带来的合作交易也不在少数。2018 年，Revolution Medicines 的 SHP2 抑制剂 RMC-4630 吸引了赛诺菲建立合作伙伴关系，涉及 5000 万美元的预付款、80% 的研发成本以及一系列里程碑，总计达 5.2 亿美元。2020 年 10 月，Revolution 再次凭借 RMC-4630 与阿斯利康的 KRAS G12C 项目达成合作。
图丨部分 SHP2 抑制剂管线（来源：生辉根据公开资料整理）
在诺诚健华的 2020 年中期业绩报告中，SHP2 靶点抑制剂格外吸睛，其 SHP2 为强效口服变构抑制剂，代号为 ICP-189，适应症拟用于实体瘤的治疗，并可用作单药疗法及 / 或结合其他抗肿瘤药的联合疗法，目前其 IND 申请已经获得了国家药监局受理。
除此之外，还包括诺华的 TNO155 、Revolution Medicines / 赛诺菲（Sanofi）共同研发 RMC-4630（I/II 期）、Relay Therapeutics 公司开发的 RLY-1971（更名 RG6433，I 期），以及国内药企加科思开发的 JAB-3068（IIa 期）、JAB-3312（I 期）和诺诚健华的 ICP-189 等。
目前，全球 SHP2 抑制剂尚无产品上市，进入临床阶段开发的产品也相对较少。在为数不多的产品管线中，来自中国各个公司的产品已经占据了赛道的头部位置。
在其它靶点略显拥挤的赛道之下，挖掘新靶点成为了 “破局” 的新思路，而 SHP2 是否会成为未来的重磅炸弹，还有待时间的检验。
参考资料：

  • https://endpts.com/bristol-myers-squibb-catches-the-shp2-wave-in-a-new-collaboration-deal-with-bridgebio/

  • https://bridgebio.com/news/bridgebio-announces-clinical-collaboration-with-bristol-myers-squibb-to-study-bbp-398-a-potentially-best-in-class-shp2-inhibitor-in-combination-with-opdivo-nivolumab-in-advanced-solid-tumors

  • https://med.sina.com/article_detail_100_2_87232.html

  • https://www.bms.com/cn/media/press-release-listing/08102019.html

  • https://www.bms.com/cn/media/press-release-listing/-15062018.html

  • https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043661819321085?via%3Dihub#fig0025

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