李文涛教授：奥希替尼获批用于辅助治疗适应证，谱写全球NSCLC临床实践新篇章

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靶向治疗可以使早期NSCLC患者获益，而不只是局限于晚期患者

长期以来，肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据显示^[1]，2020年中国癌症死亡人数为300万，其中肺癌死亡人数遥遥领先，高达71万，占癌症死亡总数的23.8%。

中国是全球肺癌EGFR突变率最高的国家之一，在过去二十年中，化疗是肺癌术后辅助治疗的主要方案。然而，EGFR突变早期肺癌患者，即使手术成功并后续接受辅助化疗，仍面临着较高的复发风险，肺癌诊疗问题受到临床医生与患者广泛关注。奥希替尼获得2021版非小细胞肺癌（NSCLC）美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，且获得了美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于早期EGFR突变的NSCLC患者辅助治疗的适应证。2021年4月该适应证获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，无疑为早期肺癌患者带来更多生存希望。

肺癌临床诊疗新征程取得了哪些重大突破与进展？肺癌患者有哪些治疗方式可以选择？未来探索的方向在哪里？“医学界肿瘤频道”邀请了上海交通大学附属上海市胸科医院李文涛教授围绕相关话题进行观点分享！

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术后辅助靶向治疗研究全面开花，进展喜人

研究者在术后辅助靶向治疗领域进行了大量的探索工作，李教授谈到了两项由中国研究者主导的临床研究：“ADJUVANT研究^[2]和EVAN研究^[3]是两项将EGFR-TKI应用于早期肺癌辅助治疗的两项临床研究。这两项研究均纳入了EGFR突变的NSCLC人群，两项研究共同证实了一代EGFR-TKI辅助治疗能为患者带来显著的DFS获益，并使得EGFR-TKI应用于早期肺癌的辅助治疗研究探索重新燃起了希望。

随着两项研究结果的出炉，术后辅助使用TKI治疗的患者越来越多。伴随着二代基因测序 （NGS） 的普及，携带敏感基因突变的肺癌患者从术后辅助靶向治疗中获益更多。现阶段大多医疗中心都在尝试使用术后辅助靶向治疗，相信会取得良好的治疗效果。”

ADAURA研究谱写全球NSCLC临床实践新篇章

ADAURA研究是首个在全球范围内开展的EGFR-TKI对比安慰剂辅助治疗的Ⅲ期临床研究，也是首个三代EGFR-TKI辅助治疗的大样本研究，对临床实践影响巨大。

李教授介绍道：“ADAURA研究发布于顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》^[4]，2020年世界肺癌大会（WCLC）上公布的最新数据显示，在II期和IIIB期（T3N2，AJCC8）患者中，无论既往是否使用辅助化疗，均观察到后续继续使用辅助奥希替尼有显著的无病生存期（DFS）获益。

该研究于2021年1月入选ASCO 2020年度重磅研究，意味着靶向辅助治疗已经变成有驱动基因突变的早期NSCLC患者的标准治疗模式，其重要意义在于证实了靶向治疗可以使早期NSCLC患者获益，而不只是局限于晚期患者。”

ADAURA研究表明靶向辅助治疗对生活质量没有影响，这一结果对患者而言令人惊喜，李教授对此进行了进一步补充说明：“目前大型临床试验不约而同把生活质量改善作为一个非常重要的衡量指标，其重要原因在于如果一种治疗手段可以延长生存期，但却降低了生活质量，那么该治疗手段不一定受患者和临床医生青睐。ADAURA研究同样将生活治疗纳入评价指标。结果显示，在奥希替尼辅助治疗期间，患者的健康相关生活质量（HRQoL）维持不变，与安慰剂相比没有临床意义上的差异。”

奥希替尼辅助治疗适应证于国内获批，为患者保驾护航

第三代EGFR-TKI奥希替尼的新适应证获批上市，用于EGFR突变阳性患者肿瘤切除术后辅助治疗，这是奥希替尼获批的第三项适应证。

李教授强调：“此次奥希替尼辅助治疗的适应证获批上市是基于全球多中心、随机、双盲对照的III期临床研究ADAURA数据，奥希替尼是少见获批用于辅助治疗适应证的靶向药物。研究研究结果显示，在II-IIIB期（T3N2，AJCC8）NSCLC患者中，与安慰剂相比，奥希替尼组的中位DFS显著延长，疾病复发或死亡风险降低了83%（P<0.0001）。患者的3年DFS率在使用奥希替尼的情况下为80%，而在安慰剂的治疗下为28%。在总体研究人群中[IB期至IIIB期（T3N2，AJCC8）NSCLC患者]奥希替尼与安慰剂的3年DFS率为79%和41%。

本次辅助治疗适应证的获批上市，正式让奥希替尼的获益群体从晚期患者扩展到了早期可手术患者，中国早期肺癌的治疗模式已经发生革命性改变，突破了手术根治的标准治疗模式，手术后序贯靶向药治疗可以进一步提升疗效，对降低EGFR突变阳性患者的术后复发风险，改善预后和长期生存都有着重大意义。

精准医学时代开启肺癌外科诊疗新征程

既往观点认为，肺癌患者如果想获得长期生存，外科手术是唯一的方案。随着精准定位的放疗、靶向以及免疫治疗等新技术和药物在临床得以推广，肺癌“唯手术论”的观点受到了挑战。

在谈及精准医疗模式对肺癌外科临床实践产生的切实影响时，李文涛教授谈道：“将外科治疗、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗手段个体化实施到不同的患者，做到在合适的时间，对合适的患者实施合适的治疗，是目前肺癌精准医学较为合适的模式。

肺癌精准诊断是实施精准医学的重要保障，传统的影像学诊断和病理诊断已经满足不了精准医疗的需求。随着微创技术的发展和广泛应用，手术活检给患者带来的创伤也越来越小，这也是精准诊断的有力保证。例如，近两年超声支气管镜（EBUS）及支气管镜下电磁导航也显示出肺癌外科诊疗迈出了坚实的一步。”

那么，目前外科治疗在肺癌治疗领域的地位如何？李教授表示：“外科治疗在肺癌的治疗中仍占有重要地位。在精准医学时代，每一位肺癌患者都将建立自己的信息库，目前一大重任是，将外科手术操作规范化、流程标准化、信息数据化，将术前准备、术中操作、围手术期康复、术后复查、复发监测及预后预测等外科涉及的全过程量化并且数据化，加入患者的信息库。确定精准的切除范围是肺癌精准外科治疗的另一个方向，精准医学模式的出现为提高肺癌疗效带来了无限可能。”

早期可手术切除肺癌亟需多方向探索

最后，李教授对早期可手术切除肺癌未来的探索之路进行了展望：“由于肺癌早期诊断较为困难，多数患者在确诊时已属晚期，失去手术治疗机会，也就是临床医生常常谈及的'早期发现晚期患者’。因此，提高肺癌早期诊断水平是改善肺癌整体预后的关键。既要讲精准医疗，更要讲精准发现，早发现对肺癌尤其重要，因为早期肺癌可通过手术切除，甚至治愈。由此可见，将精准医疗灵活施行于肺癌的早诊早治是今后的一大研究方向。

此外，对于早中期患者而言，手术是首选的诊疗手段。近些年来微创手术发展迅速，例如胸腔镜手术从最早的四孔手术发展到了现在的单孔手术，用最小的创口和最少的疼痛保证了同样的疗效。如何减少早期肺癌的手术创伤是很多临床医生共同面临的问题，许多临床医生对于肺癌微创治疗的理念认识仅仅局限于'切口小’和'少打洞’等胸腔镜技术层面，甚至一味追求、攀比可见创伤的最小化，而进行微创的真正目标是为了让患者在创伤最小的情况下，获得较好的疗效和生存率，绝不是为了微创而微创。如何真正施行早期可手术切除肺癌的微创治疗模式未来探索的另一大方向。”

专家简介

李文涛 教授

上海交通大学附属胸科医院胸外科主任医师，医学博士

中国医师协会胸外科分会微创专业委员会委员

上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会微创学组组长

中国3D打印医疗器械专业委员会委员

希腊雅典大都会医院胸外科客座教授

埃及开罗大学医学院胸科客座教授

ATEP委员及培训教授

IASLC委员

2005年赴美国进修学习，分别在宾州University ofpittsburg、Medical Center Presbyterian医院胸外科及洛杉矶Cedars-SiniaMedical Center胸外科学习一年，师从世界胸腔镜手术先驱Robert Jr. Mckenna教授。是国内最早开展全胸腔镜肺癌根治术（2006年）及全胸腔镜肺段手术（2008年）的医生之一，也是国内最早在国外（欧洲，美洲，非洲）实施手术演示的胸外科医师之一。至今独立完成胸腔镜手术25000余台，现每年实施胸腔镜微创手术近2000台

参考资料：

[1]Sung H,Ferlay J,Siegel RL,Laversanne M,Soerjomataram I,Jemal A,Bray F. Globalcancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwidefor 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021 Feb4.doi:10.3322/caac.21660.

[2]Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin asAdjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021 Mar1;39(7):713-722.

[3]Yue D, Xu S, Wang Q, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin asadjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positivenon-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial.Lancet Respir Med. 2018 Nov;6(11):863-873.

[4]Yi-Long Wu, Masahiro Tsuboi, Jie He, et al. Osimertinib in ResectedEGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2020;383:1711-23.