FXI缺乏,叫一声血友病C,你敢答应吗?

作者:马燕 河南(郑州)中汇心血管病医院
同行发来咨询,遇到FXI活性单独降低,疑似血友病C,欲手术,临床想知道出血风险如何。今天,就聊一聊FXI。
误区一:先天性FXI缺乏是血友病C

过去把内源性凝血因子FⅧ、FⅨ、FⅪ的先天性缺乏命名为血友病A、B、C。后来先天性FXI缺乏被踢出血友病。血友病治疗中国指南(2020年版)里明确写到,血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病,可分为血友病A和血友病B两种[1]。显然,指南里并没有血友病C一说。为什么?因为遗传方式不一样。血友病属于性染色体遗传,FXI缺乏属于常染色体遗传。

X染色体连锁隐性遗传,是指致病的隐性突变基因在X染色体上。人体细胞有23对染色体,其中一对是性染色体(X、Y),其余均为常染色体。女性2条X染色体(XX),男性1条X染色体(XY)。这就像一场定好严格规则的游戏 —— 致病基因只能随X染色体传递。因此,女性传递(携带),男性发病。这就是为何,血友病患者基本都是男性,女性血友病很少见。

而先天性FXI缺乏属于常染色体隐性遗传,致病的隐性突变基因在常染色体上,因此致病基因的传递与性别无关,男女患病机会均等。

血友病C被踢出局已N年,更名为“凝血因子XI缺乏症”,但仍有很多人知识没更新,网络上血友病C的内容还广泛存在。

误区二:FXI缺乏一定存在出血风险

从凝血瀑布学说上,FXI不仅可以被FXII激活,还可在血小板表面被凝血酶激活。FXIa通过激活FIX,持续促进凝血酶生成,形成凝血的放大效应。理论上其缺乏,会导致凝血障碍,存在出血风险。但实际并非如此。同为内源性凝血因子,FXI和FⅧ、FⅨ缺乏的出血风险和出血表现明显不同。

1. 自发性出血和颅内出血罕见。

2. 大部分FXI缺乏者无症状,少部分有出血症状的,也是以手术和创伤后出血常见,特别是在口咽、鼻或泌尿生殖系统这些纤溶活性高的部位,术后出血可能性更大。有出血症状的妇女,主要表现为月经量过多和产后出血。

3.欧洲罕见出血病登记系统(EN-RBD)曾对125例已登记的F11D进行研究,重度出血患者FXI活性0.09-0.41IU/ml(9-41%) ,无症状病例FXI活性0.14-0.39IU/ml(14-39%),证实了FXI活性与临床出血表现之间相关性非常弱。导致FXI缺乏症患者出血表现差异大的原因,可能是由VWD的共同遗传或血小板紊乱引起。[2]

上图是2014年英国血液学学会《罕见出血疾病的诊断和治疗指南》中,对罕见出血性疾病特点的总结。我用红笔圈起的,可以看出,FXI活性高低与疾病严重程度无相关性。

为什么会出现这种现象?

因为,FXI的放大途径对体内生理性止血的作用不大[3]。生理性止血由外源途径启动(见下图),TF-FVIIa复合物不仅活化FX,还活化FIX。大多数情况下,由TF-FVIIa所产生的FIXa已具备足够的止血能力。因此FXI缺乏者凝血酶生成能力可正常。只有在某些情况下,才需FXIa介导激活FIX参与止血。

正确认识——FXI具有间接抗纤溶作用

体内很多物质扮演着多面手的角色,FXI也不例外。我们只看到了FXI在凝血过程中通过FXIa增强FIX活化,使凝血酶持续生成的作用,却没看到其在纤溶系统中的作用——FXI在凝血块形成后继续产生凝血酶,从而间接激活TAFI而抑制纤溶。换句话说,FXI可以保护纤维蛋白凝块,使其抵抗纤溶,不易降解。

凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)归属于纤溶系统,其由凝血酶激活,也就是说,凝血酶生成量决定TAFI活性大小——凝血酶生成减少,抗纤溶能力随之下降;凝血酶生成越高,抗纤溶能力越强。所以FXI缺乏的出血诱因是抗纤溶能力下降而造成‘创伤后迟发出血’。这一点从FXI缺乏的患者更易发生口咽、鼻或泌尿道外伤性出血而得到验证。

正确制定——FXI缺乏者的对症治疗和输血策略

综上所说,严重FXI缺乏者,通常发生在手术或创伤后,罕见自发出血。因此对于FXI缺乏者,应避免过度治疗,出血管理通常包括治疗创伤性出血和预防外科或产科出血。

【1】治疗措施主要为:

1)血浆替代治疗:首选FXI浓缩物,但目前国内未上市,因此推荐使用FFP替代。结合FXI半衰期将FXI活性提升到最低止血水平10%,过度提高FXI水平可能导致病理性血栓形成。

2)抗纤溶治疗:氨甲环酸

【2】出血风险评估及治疗方案建议:

英国血液学学会在2014年发布了《罕见出血疾病的诊断和治疗指南》,摘抄如下。

1)FXI活性<10%,或有其他凝血障碍疾病、出血史、涉及口咽、鼻或泌尿生殖道的手术,应被确定为出血风险较高。如果手术,主要是防范纤溶活性高的手术部位发生纤溶亢进而诱发创伤性出血。(2C)

2)FXI活性<10%,且曾接受过FXI替代治疗,则应在手术或分娩前筛选FXI抑剂。(2B)

3)轻微出血或较高出血风险的小手术,低出血风险的手术,考虑氨甲环酸15-20mg/kg或1g,每日4次,5-7天。(2C)

4)严重出血或高出血风险的大手术,考虑联合FFP15-25ml/kg和氨甲环酸15-20mg/kg或1g,每日4次。(2C)

5)孕晚期妇女,FXI活性<15%的,在分娩或剖腹产前,考虑FFP15-25ml/kg和氨甲环酸15-20mg/kg。(2C)    FXI活性15-70%,没有出血或没有止血困难史的,考虑氨甲环酸15mg/kg或1g,每日持续至少3d。(2C) 就算有止血挑战,但没有出血,如果发生异常出血只考虑FFP或抗纤溶药。(2C)

总结:

FXI在止血和血栓形成中发挥不成比例的作用,生理性止血并不完全依赖FXI,而病理性血栓形成中FXI却起着重要作用。

尽管FXI活性是出血的弱预测因子,但还应综合其他出血预测因子综合评估出血风险,合理制定出血管理方案。对于不存在止血缺陷、非纤溶活化部位的手术且失血量较小等的手术患者,可避免使用血浆替代治疗,减少血制品不合理使用。

参考文献:
[1]血友病治疗中国指南(2020年版)
[2]Guideline for the diagnosis and management of the rare coagulation disorders[J]. British Journal of Haematology, 2014, 167.
[3]禹华玮,冶洪,梁冰.凝血因子XI——一个抗血栓治疗的新靶标[J].实用医药志,2014,31(02):170-172.

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