FXI缺乏，叫一声血友病C，你敢答应吗？
过去把内源性凝血因子FⅧ、FⅨ、FⅪ的先天性缺乏命名为血友病A、B、C。后来先天性FXI缺乏被踢出血友病。血友病治疗中国指南（2020年版）里明确写到，血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种[1]。显然，指南里并没有血友病C一说。为什么？因为遗传方式不一样。血友病属于性染色体遗传，FXI缺乏属于常染色体遗传。
X染色体连锁隐性遗传，是指致病的隐性突变基因在X染色体上。人体细胞有23对染色体，其中一对是性染色体(X、Y)，其余均为常染色体。女性2条X染色体（XX），男性1条X染色体（XY）。这就像一场定好严格规则的游戏 —— 致病基因只能随X染色体传递。因此，女性传递（携带），男性发病。这就是为何，血友病患者基本都是男性，女性血友病很少见。
而先天性FXI缺乏属于常染色体隐性遗传，致病的隐性突变基因在常染色体上，因此致病基因的传递与性别无关，男女患病机会均等。
血友病C被踢出局已N年，更名为“凝血因子XI缺乏症”，但仍有很多人知识没更新，网络上血友病C的内容还广泛存在。
从凝血瀑布学说上，FXI不仅可以被FXII激活，还可在血小板表面被凝血酶激活。FXIa通过激活FIX，持续促进凝血酶生成，形成凝血的放大效应。理论上其缺乏，会导致凝血障碍，存在出血风险。但实际并非如此。同为内源性凝血因子，FXI和FⅧ、FⅨ缺乏的出血风险和出血表现明显不同。
1. 自发性出血和颅内出血罕见。
2. 大部分FXI缺乏者无症状，少部分有出血症状的，也是以手术和创伤后出血常见，特别是在口咽、鼻或泌尿生殖系统这些纤溶活性高的部位，术后出血可能性更大。有出血症状的妇女，主要表现为月经量过多和产后出血。
3.欧洲罕见出血病登记系统(EN-RBD）曾对125例已登记的F11D进行研究，重度出血患者FXI活性0.09-0.41IU/ml（9-41%） ，无症状病例FXI活性0.14-0.39IU/ml（14-39%），证实了FXI活性与临床出血表现之间相关性非常弱。导致FXI缺乏症患者出血表现差异大的原因，可能是由VWD的共同遗传或血小板紊乱引起。[2]
上图是2014年英国血液学学会《罕见出血疾病的诊断和治疗指南》中，对罕见出血性疾病特点的总结。我用红笔圈起的，可以看出，FXI活性高低与疾病严重程度无相关性。
为什么会出现这种现象？
因为，FXI的放大途径对体内生理性止血的作用不大[3]。生理性止血由外源途径启动（见下图），TF-FVIIa复合物不仅活化FX，还活化FIX。大多数情况下，由TF-FVIIa所产生的FIXa已具备足够的止血能力。因此FXI缺乏者凝血酶生成能力可正常。只有在某些情况下，才需FXIa介导激活FIX参与止血。
正确认识——FXI具有间接抗纤溶作用
体内很多物质扮演着多面手的角色，FXI也不例外。我们只看到了FXI在凝血过程中通过FXIa增强FIX活化，使凝血酶持续生成的作用，却没看到其在纤溶系统中的作用——FXI在凝血块形成后继续产生凝血酶，从而间接激活TAFI而抑制纤溶。换句话说,FXI可以保护纤维蛋白凝块，使其抵抗纤溶，不易降解。
凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）归属于纤溶系统，其由凝血酶激活，也就是说，凝血酶生成量决定TAFI活性大小——凝血酶生成减少，抗纤溶能力随之下降；凝血酶生成越高，抗纤溶能力越强。所以FXI缺乏的出血诱因是抗纤溶能力下降而造成‘创伤后迟发出血’。这一点从FXI缺乏的患者更易发生口咽、鼻或泌尿道外伤性出血而得到验证。
正确制定——FXI缺乏者的对症治疗和输血策略
综上所说，严重FXI缺乏者，通常发生在手术或创伤后，罕见自发出血。因此对于FXI缺乏者，应避免过度治疗，出血管理通常包括治疗创伤性出血和预防外科或产科出血。
1）血浆替代治疗：首选FXI浓缩物，但目前国内未上市，因此推荐使用FFP替代。结合FXI半衰期将FXI活性提升到最低止血水平10%，过度提高FXI水平可能导致病理性血栓形成。
2）抗纤溶治疗：氨甲环酸
英国血液学学会在2014年发布了《罕见出血疾病的诊断和治疗指南》，摘抄如下。
1）FXI活性<10%，或有其他凝血障碍疾病、出血史、涉及口咽、鼻或泌尿生殖道的手术，应被确定为出血风险较高。如果手术，主要是防范纤溶活性高的手术部位发生纤溶亢进而诱发创伤性出血。（2C）
2）FXI活性<10%，且曾接受过FXI替代治疗，则应在手术或分娩前筛选FXI抑剂。(2B)
3）轻微出血或较高出血风险的小手术，低出血风险的手术，考虑氨甲环酸15-20mg/kg或1g，每日4次，5-7天。(2C)
4）严重出血或高出血风险的大手术，考虑联合FFP15-25ml/kg和氨甲环酸15-20mg/kg或1g,每日4次。(2C)
5）孕晚期妇女，FXI活性<15%的，在分娩或剖腹产前，考虑FFP15-25ml/kg和氨甲环酸15-20mg/kg。(2C) FXI活性15-70%，没有出血或没有止血困难史的，考虑氨甲环酸15mg/kg或1g，每日持续至少3d。(2C） 就算有止血挑战，但没有出血，如果发生异常出血只考虑FFP或抗纤溶药。(2C)
FXI在止血和血栓形成中发挥不成比例的作用，生理性止血并不完全依赖FXI，而病理性血栓形成中FXI却起着重要作用。
尽管FXI活性是出血的弱预测因子，但还应综合其他出血预测因子综合评估出血风险，合理制定出血管理方案。对于不存在止血缺陷、非纤溶活化部位的手术且失血量较小等的手术患者，可避免使用血浆替代治疗，减少血制品不合理使用。
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