胰岛素百年：他们因发现胰岛素一起获得诺贝尔奖，却反目成仇

胰岛素诞生的故事要从1920年10月31日凌晨2:00开始讲起……

提取胰岛素：

斜杠青年的雄心壮志

1891年11月14日，班廷（Frederick Grant Banting）出生在加拿大安大略省多伦多市以北70公里的阿利斯顿（Alliston）。

那时的班廷离他的诺贝尔奖还很远，也没有获得爵士的头衔，只是一个平平无奇的普通学生，进入多伦多大学之后学的甚至都不是医学，而是神学。

1912年，21岁的班廷才转入医学院并立志成为一名外科医生。他的同学可能更为中国人熟悉——白求恩（Norman Bethune）。

图 1.1 Lancet Diabetes Endocrinol班廷纪念封面

班廷还在医学院里的时候，第一次世界大战就爆发了。医学生的学习进程也被推上了快车道，班廷应征入伍之后，在1916年获得了自己的医学学位并加入到加拿大陆军中成为了一名军医。

随后在1917年春天抵达英国，又前往法国前线，甚至曾在1918年的战役中中弹。不过，随着第一次世界大战落下帷幕，康复的班廷于1919年初回到了加拿大，在多伦多的骨科医院工作，并在多伦多病童医院的外科主任斯塔尔（Clarence Starr）的指导下开展了为期一年的外科实习。

图 1.2 当年的诊所如今已经改建为博物馆

1920年，羽翼渐丰的班廷在父亲的帮助下购买了多伦多以西200公里伦敦市阿德莱德街442号的一栋黄砖房，自己住在二楼，一楼开起了私人诊所。

然而，初来乍到的他，一个月只有两个病人，真的是养不活自己。于是，他开始在西安大略大学医学院的外科和生理学系兼职，还担任了生理学教授米勒（Frederick Miller）的研究助理，捣鼓起了猫的小脑。

作为本科生的老师，班廷颇受好评。为胰腺课程备课时，他读到一篇明尼苏达大学的巴伦（Moses Barron）撰写的病例报告，其中报道了1例胰腺外分泌腺萎缩，但并未出现糖尿病的患者，并由此推断胰岛可能会在血液中分泌一种激素，这种激素能够控制葡萄糖的代谢。

班廷读完这篇文章很是兴奋，不但给自己的同窗好友图（William Tew）打了一个长长的电话，甚至晚上都睡不着觉！一直到凌晨两点，班廷起身在笔记本上写下：“糖尿病。糖尿病结扎犬的胰管、让狗活着，直到腺泡退化变质离开胰岛，尝试分离出内分泌物以减轻糖尿。”

图 1.3 兴奋到单词都拼错了

那是1920年10月31日凌晨2:00，这个私人外科诊所医生、本科生兼职讲师、生理学研究助理还不知道他未来将会改变内分泌……

梦圆实验室：

两男十狗的奇妙夏天

班廷急切地想要通过实验来验证自己的想法，他想到求助生理学教授米勒。然而，西安大略大学既没有充足的基础设施，也没有相关的专家能支持他的工作。米勒建议班廷去找多伦多大学的碳水化合物代谢专家麦克劳德（John Macleod）。

麦克劳德出版了一本厚达1000页的《现代医学中的生理学和生物化学》教科书并亲自撰写了超过90%的内容，同时在生物化学期刊担任编委，后来还成为美国生理学会主席。在班廷找到他时，他已经担任多伦多大学生理学系主任多时。

图 2.1 麦克劳德：生理学大牛教授

班廷在前导师斯塔尔女儿的婚礼上偶遇了麦克劳德，在11月8日的会面中进一步讨论了有关胰管结扎的研究计划。麦克劳德听完对班廷的构想持怀疑态度。

虽然胰腺的内分泌很可能确有其事，早在班廷出生之前的1890年，梅林（Josef Freiherr von Mering）和闵科夫斯基（Oskar Minkowski）就证明了糖尿病和胰腺有关，1905-1920年期间来自世界各地的很多经验丰富的研究人员就尝试过用胰腺中的提取物来治疗糖尿病，但前前后后400多次的尝试都没有结果。

胰腺中的提取物打到患者体内往往只能引起脓肿、感染、发烧、败血症——安全地用胰腺提取物降低血糖似乎根本不可能。

图 2.2 闵科夫斯基：胰腺和糖尿病有关

不过，班廷这个精神小伙还是给麦克劳德留下了不错的印象。为了不打击年轻人搞研究的积极性，麦克劳德还是同意让班廷进入了实验室。班廷犹豫了一下，直到1921年3月8日才再次和麦克劳德确定进入实验室的事宜，直到1921年5月14日，恋爱的失败让班廷下定决心，卖掉了伦敦市的房子，只身前往多伦多。

1921年5月17日班廷再次见到了麦克劳德并着手开始胰腺的研究，麦克劳德同意班廷在暑假里使用他的实验室，为他提供了十条狗和还找来两个学生协助研究。不过，班廷只需要一个助手，所以两个学生就扔硬币决定谁先上。本科生助教贝斯特（Charles Best）不知道是扔硬币输了还是赢了，阴差阳错就成了班廷前半个夏天的助手。

这个学生这时还不知道自己和这个莫名其妙的斜杠青年班廷以及十条狗一起度过的这个夏天会成为诺贝尔奖的肇始。

图 2.3 两个男人和狗的那个夏天

麦克劳德离开之前，给班廷和贝斯特搞了个集训。班廷发挥了外科医生的特征，借助手术制作了胰管结扎的狗和胰腺切除的糖尿病狗模型，贝斯特则掌握了最新的检测技术，学会了用少量样本检测血糖、尿糖、尿酮、尿氮。随后麦克劳德就前往苏格兰度假，但继续与班廷和贝斯特保持联系。

夏天在实验室搞研究并不好受，实验用的十只狗更是伤亡惨重，在仅剩下三条狗给他们折腾的时候，实验终于出现了转机。胰腺中的提取物在四天内四次让糖尿病狗的血糖降低，改善了糖尿病的症状。这条名为Marjorie的狗在提取物的帮助下控制血糖，存活了一个夏天。最初这种提取物被命名为Isletin，随后则被更名为我们更熟悉的Insulin。

1921年的8月3日，这是一个值得所有糖尿病患者记住的日子。

从动物到人：

胰岛素飞速进入临床

班廷在那个夏天作出了人生的重大决定，卖掉了伦敦市的小楼，此后就定居在多伦多。暑假结束，兴奋的班廷向返回多伦多的麦克劳德报告了实验结果。

与激动万分的班廷不同，麦克劳德指出了实验中的缺陷并要求重复实验的结果。麦克劳德为实验提供了更多的资源，开始用自己的研究经费支付他们提高了的薪水。几周之后，第二轮实验同样取得了成功。

然而，在这段时间里麦克劳德和班廷之间的关系却急转直下。年底在耶鲁大学举办的美国生理学年会上班廷发表了他的研究成果，但班廷的演讲表现不好，在问答环节中更是因为不熟悉文献和背景让场面变得十分尴尬，麦克劳德不得不临时救场。

然而，麦克劳德在学术会议上的表现加重了班廷的不安，甚至开始怀疑麦克劳德试图窃取他的成果。

班廷认为他作为研究的发起者和实际操作者应该得到更多的认可，但也有人认为班廷可能没有意识到麦克劳德在提供资源、资金、设施的重要性。实际上，后来麦克劳德还邀请了生物化学家科利普（James Collip），大大推进了胰岛素进入临床应用的步伐。

图 3.1 科利普：加速胰岛素进入临床

科利普于1921年12月12日加入了胰岛素团队。他首先在兔子中开发了胰岛素活性标准测定法。1922年1月11日，14岁的1型糖尿病男孩汤普森（Leonard Thompson）奄奄一息，班廷和贝斯特首次给男孩注射了胰岛素，但提取物的纯度太差，男孩的严重过敏反应差点要了他的命，第二次注射被紧急叫停。

图 3.2 汤普森的病历

科利普在接下来的12天里玩命设计了一套使用90％酒精的胰岛素提取方案，使胰岛素能从其他杂质中“脱颖而出”，让班廷和贝斯特的提取物达到足以供人使用的纯度。1922年1月23日的第二次注射很好地控制了男孩的血糖，同时没有产生明显的不良反应。不过，科利普后来被班廷赶走了。

图 3.3 注射胰岛素后血糖得到明显控制

1922年夏天，胰岛素的生产已经逐渐步入正轨，加拿大和世界各地的糖尿病患者前往多伦多寻求治疗。1922年6月3日，以科利普和贝斯特名义申请了美国的第一项胰岛素专利；1922年秋天，礼来公司的科学家使用等电沉淀法大大提高了胰岛素的纯度和产量。

图 3.4 早期的胰岛素

此外，1922年11月，来自丹麦的诺贝尔奖获得者克罗（August Krogh）对麦克劳德的实验室进行了两次考察。克罗在亲自会见了主要研究人员后，向诺贝尔奖委员会写了提名信。克罗还获得了多伦多大学的批准，在丹麦的诺德胰岛素实验室成立了胰岛素生产厂，后来他成立了诺和诺德（Novo Nordisk）。

荣获诺贝尔：

名誉让嫌隙再次加深

1923年10月25日，瑞典卡罗林斯卡医学院因班廷和麦克劳德发现胰岛素而授予其诺贝尔生理学或医学奖。不过，名誉让两人之间的嫌隙再次加深。

班廷认为麦克劳德没对研究提出有价值的建议，也没有动手做实验，反而是贝斯特的贡献没有得到充分的认可。一气之下，他直接宣布和贝斯特分享一半的奖金。麦克劳德也不甘示弱，一样和科利普平分了奖金。

图 4.1 为胰岛素的发现作出重大贡献的四人

在胰岛素的工作完成之后，班廷在加拿大的地位近乎于神。他的医学研究获得了政府的终身资助，迄今为止也还是诺贝尔生理学或医学奖的最年轻获得者。同时，斜杠青年班廷还继续了自己对艺术的兴趣，成为了风景画家。1941年2月21日，班廷在第二次世界大战中的一次飞机失事中不幸逝世。

图 4.2 作为艺术家的班廷

在班廷和贝斯特拥趸的污名之下，麦克劳德在加拿大的日子并不好过，他回到了英国的阿伯丁大学担任生理学教授，并于1935年去世。贝斯特成为了多伦多大学生理学系主任，继续教学和研究直至1978年去世。科利普成为了内分泌学领域的大拿，成功分离了甲状旁腺激素、促甲状腺激素和促卵泡激素等，成为了西安大略大学医学系主任，并于1965年逝世。

为胰岛素的发现作出重大贡献的四人都已不在，但胰岛素却历久弥新、至今百年。

参考文献：

[1]Timeline: Insulin and diabetes. Cell Metab. 2021 Apr 6;33(4):846.

doi: 10.1016/j.cmet.2021.03.022.

[2]Hegele RA, Maltman GM. Insulin's centenary: the birth of an idea. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Dec;8(12):971-977. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30337-5.

[3]Fralick M, Zinman B. The discovery of insulin in Toronto: beginning a 100 year journey of research and clinical achievement. Diabetologia. 2021 May;64(5):947-953. doi: 10.1007/s00125-020-05371-6.

来源：医学界内分泌频道