2型糖尿病创新药！礼来GIP/GLP-1双重激动剂tirzepatide 3期项目成功：降糖、降体重、降心血管风险!

2021年05月22日讯 /生物谷BIOON/ --礼来（Eli Lilly）近日公布了双效GIP和GLP-1受体激动剂tirzepatide（LY3298176）随机、平行、开放标签、52周III期SURPASS-4（NCT03730662）临床试验的顶线结果。数据显示，在心血管（CV）风险升高的2型糖尿病成人患者中，与滴定甘精胰岛素相比，全部3种剂量tirzepatide在降低血糖和体重方面均显示出优越性：治疗52周，采用疗效估量（efficacy estimand）统计学分析方法，最高剂量tirzepatide（15mg，每周1次）将血糖水平（A1C）从基线降低2.58%、将体重从基线降低11.7公斤（25.8磅，13.0%），而滴定甘精胰岛素将A1C从基线降低1.44%、体重较基线增加1.9公斤（4.2磅，2.2%）。在这一患者群体中，tirzepatide的总体安全性与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类别一致。胃肠道副作用是最常见的不良反应，通常发生在剂量递增期，然后随着时间的推移而减少。

SURPASS-4是迄今为止SURPASS项目中规模最大、时间最长的试验，也是即将完成的第5个也是最后一个关于tirzepatide治疗2型糖尿病的全球注册研究。该研究的完成是由主要不良心血管事件（MACE）的累积推动的，以满足评估2型糖尿病疗法心血管风险的监管提交要求。主要终点是在52周时测量的，许多患者在52周后继续接受治疗，有些患者长达2年。

在出现预定数量的MACE事件后，对整个临床项目进行了CV安全性荟萃分析。这项荟萃分析包括116例被判定为MACE-4的患者，MACE-4是心血管或不明原因死亡、心肌梗塞、卒中和不稳定型心绞痛住院的复合终点。汇总tirzepatide与汇总对照药物相比，危险比（HR）为0.81（97.85%CI:0.52-1.26）。在CV安全性荟萃分析中，SURPASS-4研究贡献了大多数MACE-4事件；SURPASS-4研究中，观察到的HR为0.74（95%CI:0.51-1.08）。目前，SURPASS项目已满足评估CV风险的监管提交要求，礼来打算在2021年底前向监管部门提交完整注册数据包。

tirzepatide是由礼来开发的一种新型每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，能够促进胰岛素分泌。tirzepatide将2种促胰岛素的作用整合至一个单分子中，代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物。

SURPASS 3期全球临床开发项目已在10个临床试验中入组了13000多名2型糖尿病患者，其中5个是全球注册研究。该项目于2018年底启动，5个全球注册试验已全部完成。

礼来糖尿病总裁Mike Mason表示：“这些强有力的结果强化了我们的信念，即tirzepatide有潜力成为治疗2型糖尿病患者的一种令人兴奋的药物。我们期待着实现我们的目标，为患有这种疾病的群体带来一种重要的新疗法。我们将在未来召开的科学会议上分享更详细的结果，并在今年晚些时候提交给监管机构。”

SURPASS-4试验的首席调查员、希腊雅典Iatriko Paleu-Falirou医学中心糖尿病科和临床研究中心主任John Doupis医学博士表示：“在这项研究中，与甘精胰岛素相比，tirzepatide具有令人印象深刻的结果，在心血管风险增加的2型糖尿病患者中，它能显著降低糖化血红蛋白（A1C）水平，并显著减轻体重。2型糖尿病是一种复杂的疾病，需要个体化的治疗方法，来自SUPERSESS-4研究的结果表明，对于2型糖尿病患者来说，tirzepatide有潜力成为一种重要的选择，将帮助降低血糖水平和体重。”

tirzepatide（LY3298176，图片来源于文献：Dual GIP–GLP1-Receptor Agonists In The Treatment Of Type 2 Diabetes A Short Review On Emerging Data And Therapeutic Potential）

SURPASS-4是一项为期52周的开放标签全球性试验，在心血管（CV）风险增加的2型糖尿病成人患者中开展，评估了3种剂量tirzepatide（5mg，10mg，15mg）与滴定甘精胰岛素的疗效和安全性。这项研究共入组2000多例患者，这些患者已接受1-3种口服降糖药（二甲双胍，磺酰脲类，SGLT2抑制剂）治疗但血糖水平控制不佳，糖尿病平均病程为11.8年、基线A1C为8.52%、基线体重为90.3公斤，85%的患者有心血管病史。在甘精胰岛素组，胰岛素剂量按照治疗达标算法进行滴定，目标是空腹血糖低于100mg/dL。甘精胰岛素的起始剂量为10单位/天，52周时甘精胰岛素平均剂量为43单位/天。

该研究中，采用2种估量方式（疗效估量[Efficacy estimand]和治疗方案估量[Treatment-regimen estimand]）比较治疗差异。疗效估量（Efficacy estimand）是指在停止研究药物或启动抢救性疗法治疗持续性严重高血糖症之前的疗效。治疗方案估量(Treatment-regimen estimand）则是指不管是否坚持研究药物或是否采用抢救性疗法治疗持续性严重高血糖症的疗效。

结果显示，采用2种估量方式，研究均达到了主要终点和关键次要终点：全部3种剂量（5mg，10mg，15mg）tirzepatide均比甘精胰岛素相比具有更好的降低血糖（A1C）和降低体重的效果。接受最高剂量tirzepatide（15mg）治疗的患者中，有91%的患者A1C＜7%（美国糖尿病协会[ADA]推荐的糖尿病患者治疗目标），43%的患者A1C＜5.7%（这是在没有糖尿病的群体中所观察到的水平）。具体而言，52周时的结果显示：

SURPASS-4研究数据（点击图片，查看大图）

在治疗方案估量中，3种剂量tirzepatide在降低A1C和体重方面均优于甘精胰岛素。具体结果为：（1）A1C降低：-2.11%（5mg）、-2.30%（10mg）、-2.41%（15mg）、-1.39%（甘精胰岛素）；（2）体重减轻：-6.4千克（5mg）、-8.9千克（10mg）、-10.6千克（15mg）、+1.7千克（甘精胰岛素）；（3）A1C＜7%的患者比例：75.1%（5mg）、82.9%（10mg）、84.9%（15mg）、48.8%（甘精胰岛素）。（4）A1C＜5.7%的患者比例：23.0%（5mg）、32.7%（10mg）、43.1%（15mg）、3.4%（甘精胰岛素）。（5）52周治疗期间＜54 mg/dL的低血糖事件（2级），tirzepatide各个剂量组的发生率较低，分别为6.7%（5mg）、5.5%（10mg）、6.5%（15mg），而甘精胰岛素组为15.0%。在接受磺酰脲类药物背景疗法的患者中，低血糖发作更常见。

52周治疗期间，最常见的不良反应均与胃肠道相关，一般为轻度至中度。接受tirzepatide（5mg、10mg、15mg）治疗的患者，恶心（11.9%[5 mg]，15.9%[10 mg]，222.2%[15 mg]）、腹泻（12.2%[5 mg]，19.5%[10 mg]，20.4%[15 mg]）、呕吐（4.9%[5 mg]，8.2%[10 mg]，8.3%[15 mg]）发生率比甘精胰岛素组（1.6%[恶心]，3.2%[腹泻]，1.1%[呕吐]）更高。52周治疗期间，不良事件导致的停药率分别为8.2%（5mg）、7.3%（10mg）、8.9%（15mg）和2.9%（甘精胰岛素）。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Lilly's tirzepatide achieves all primary and key secondary study outcomes against insulin glargine in adults with type 2 diabetes and increased cardiovascular risk in SURPASS-4 trial