张凌教授：继发性甲状旁腺功能亢进诊治经验系列谈
中日友好医院早在20世纪80年代建院初始就开始了规律血液透析工作，尤其是1992年，在日本专家的支持下建立了集中透析液供给的大规模血液净化中心（43台血透机）。长期的医疗实践带来了规律血透患者长期并发症管理的高需求，其中，长期透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)和透析相关淀粉样病变的治疗难题尤其突出，这些医疗难题催生了我们医生的临床研究兴趣。自90年代初开始，我们科在杜学海教授的带领下就开始了骨化三醇、阿法骨化醇和骨化三醇注射液冲击治疗继发甲旁亢工作1,2,3，90年代末开展了超声介入下的甲状旁腺无水酒精注射治疗4，2003年我们与外科、麻醉科、ICU等专业成立MDT模式，开始施行甲状旁腺切除手术5，成功地挽救了一批严重骨痛、骨骼畸形患者，这些治疗工作的开展实施也促进了我们一系列临床科研基金的获得，在2014年，我们获得北京市科委惠民型科技成果奖励。
近些年，我们不断推广普及多学科合作治疗难治性甲旁亢工作，已经在全国64家医院得到成功推广，救治了大批难治性甲旁亢患者6,7，我也收到大量基层医生的关于继发甲旁亢诊治疑难问题求解，在此，想谈谈我们工作的一些经验和思考，不对之处，希望和大家进一步探讨。
目录
·透析患者继发甲旁亢的发病率问题
·透析患者继发甲旁亢的启动治疗时机
·药物治疗疗程、监测指标、减药和停药时机
·甲状旁腺切除术时机、并发症、随访要点
·超声介入下甲状旁腺介入技术的开展要点
·继发甲旁亢的治疗前景
本期张凌教授与大家探讨透析患者继发甲旁亢的发病率问题、透析患者继发甲旁亢的启动治疗时机、药物治疗疗程、监测指标、减药和停药时机三个主题，后续三个问题会于下个月分享~
透析患者继发甲旁亢的发病率问题
目前，很多医生认为，透析患者中继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的发病率并没有高达70%（甚至是80%），这一看法的主要立足点是大部分医生认同iPTH目标范围在正常值上限的2-9倍，可能在患者的iPTH超过150pg/ml时才会诊断为SHPT。我个人认为，甲状旁腺功能亢进的诊断应根据内分泌学的观念，即iPTH高于正常值上限范围（iPTH>70pg/ml、或80pg/ml），即可诊断为SHPT。iPTH<60pg/ml才考虑甲状旁腺减低带来的低动力骨病风险。
目前还存在有些透析室有较多的糖尿病患者或者老年患者的情况，这种情况下SHPT患者数可能不多，反而低动力性骨病或低iPTH的患者更多。另外一种情况是透析室透析龄长的病人较多，其中可能大部分做过甲状旁腺切除术（PTx）患者的iPTH值偏低，从而出现了SHPT发病率偏低的情况。针对PTx术后的患者我们需要要注意，如果iPTH超过正常高值，或iPTH>60pg/ml，即可考虑诊断为术后持续甲旁亢或者术后甲旁亢复发，应该积极药物控制。
透析患者继发甲旁亢的启动治疗时机
决定何时启动透析患者SHPT的治疗在临床上非常关键，但如何确定iPTH的目标范围还缺乏足够的证据。回顾每个国家不同指南推荐的iPTH目标范围，我们可以看到不同国家制定指南时的关注点也有所不同。如美国2017年KDIGO指南建议CKD5D期患者的iPTH应维持在正常值上限的2~9倍，这一推荐是考虑到不同检测方法可能的误差以及不同地区可能产生的差异等因素而设定的大致的目标范围；而反观日本，2012年日本透析实践协会（JSDT）制定的iPTH目标范围为60pg/ml~240pg/ml，原因是考虑到过高的iPTH可能会带来更为棘手的临床并发症；而2003年KDOQI则是推荐iPTH维持在150~300pg/ml的范围，是考虑到这个范围能更好地预示骨转运状态。其实，iPTH也有人种差异，所以，我们选择KDIGO指南的建议是个最保守的范围，也许可以控制的更低些，比如150~300pg/ml或者60pg/ml~240pg/ml（亚洲人种），这时，非常期待我们国人能够拿出自己的数据，证实中国透析患者的理想iPTH目标范围，我们也在CKD3-4期做了一些单中心的研究8。
因为较窄的iPTH的目标范围可以明显降低严重SHPT的发生，在这种思考下，我建议iPTH＞200pg/ml就可以启动治疗，或者iPTH在170pg/ml或者180pg/ml，有二次以上化验值，存在上升趋势时，就可以使用小剂量药物启动治疗，但需根据血钙水平选择活性维生素D（包括骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇）还是拟钙剂（西那卡塞）。
药物治疗疗程、监测指标、减药停药时机
1
药物治疗疗程
在临床上，我们发现血透患者心血管钙化发生率较高9,10，建议甲旁亢治疗要强调早治疗，早获益，还需要强调药物治疗是一个缓慢的过程，其中需要药物滴定（先小剂量再逐渐加量）。临床实践中，有病人使用了一个月降iPTH药物，使用过程中查了2-3次血清iPTH，此期间iPTH值没有下降反而升高，甚至3个月也没能达到理想目标，此时病人认为这个药没有效果而自行停药。此时停药的后果可能会加重患者SHPT的严重程度，后续降iPTH治疗可能会难上加难。在这里我们要提醒进入药物治疗的病人，临床上使用药物并非即刻“药到病除”，无论是降iPTH治疗还是其他相关的治疗，我们不仅需要通过密切检测患者相关生化指标来调整适合的药物剂量，同时也要考虑在治疗当中的各种因素对治疗结果造成的影响，而这些过程都需要相当的时间。因此，我建议在临床工作中要告知病人坚持长程治疗（至少三个月以上）。我有很多长期应用西那卡塞的病例经验，最长的用药已经达8年多了，就是不断根据透析前血钙磷和iPTH调整药物剂量，所以，长程治疗非常重要，这一点在用药前需要考虑好，坚持就是胜利。
对于药物治疗无效的患者，应该在骨骼畸形或骨折发生之前进行甲状旁腺切除手术，关于这方面我们有很多临床体会和科研工作，主要工作也已经发表论文，附在参考文献里11,69，供大家参考。
①日本JSDT九宫格对于血钙的推荐管理
九宫格根据JSDT指南指定的血磷和血钙目标范围上下限为界，将透析患者可能出现的情况分为了九种，在这其中，当高血钙（血钙高于10.0mmol/L）同时血磷正常（3.5-6.0mmol/L），或血钙正常（8.4-10mmol/L）同时高血磷（血磷高于6.0mmol/L），或高血钙（血钙高于10.0mmol/L）同时高血磷（血磷高于6.0mmol/L）三种情况时，如果iPTH偏高，可以考虑启用西那卡塞或西那卡塞加量。而在刘志红院士牵头的中国2019年CKD-MBD指南中，指出血钙、血磷正常时可考虑联用拟钙剂（西那卡塞），当血磷正常，血钙大于2.5mmol/L时可以单用拟钙剂（西那卡塞），在没有低钙血症、单用维生素D及其类似物效果不佳时，可以加用拟钙剂（西那卡塞）。个人认为西那卡塞启用的时间可以根据血钙水平来确定，2.4mmol/L以上就可以首选西那卡塞治疗SHPT。我们也可以参考西那卡塞说明书，在血钙大于9.0mmol/L启用西那卡塞。
尤其需注意的是，一些儿童透析患者的血钙浓度可能比较低，因此不要急于应用西那卡塞，要考虑增加活性维生素D类的药物。
②日本九宫格对于血磷的推荐管理
透析患者如果出现血磷较低主要可能是两个原因，一个是营养不良，提示需要改善营养；另一个是患者还有部分残余肾功能，尿磷的排泄比较好。血磷较高的患者目标血磷是维持在正常血磷的范围，如果患者正在使用磷结合剂，即使血磷已经达标，也不建议停用磷结合剂或减少药物剂量；此时若将磷结合剂减量，反而导致血磷反弹增高。磷结合剂的选择需要参考血钙浓度：如果是血钙偏低，选择碳酸钙或者醋酸钙；如果钙偏高或者正常，选择非含钙磷结合剂。目前新的指南推荐使用非含钙磷结合剂，如碳酸镧和司维拉姆。对一些顽固性高磷血症的人，若血钙不高，可以将非钙磷结合剂和含钙磷结合剂合并使用。另外，过高的iPTH会导致骨破坏，过多内源性磷的释放，在iPTH较高的情况下，可以考虑通过降低iPTH，减少内源性磷的释放，降低血磷。
2
监测指标
在治疗过程中需要不断进行各项相关指标的监测。在刚启动拟钙剂（西那卡塞）或者活性维生素D及其类似物（骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇等）治疗的时候，通常也需要配合磷结合剂使用，监测血钙和血磷的频次最好是一周或者两周一次，对于低蛋白血症患者需要计算矫正的钙浓度，iPTH水平一个月监测一次。通过血钙、血磷、iPTH等相关指标的不断监测，及时调整用药方案。如果有条件监测碱性磷酸酶或者骨源性碱性磷酸酶会更有助于反映骨病好转情况。
3
减药和停药时机
何时停用或者减少西那卡塞药物剂量是很多医生关心的问题。在临床实践中可能出现以下这种情况：初始iPTH高达1000pg/ml患者，在经过半年左右的治疗后iPTH下降至300pg/ml左右，医生决定停用西那卡塞。从我的经验来说，这个时候停药可能会带来一定的反弹，并且后续治疗难度加大，我的建议是iPTH在300pg/ml应该继续维持西那卡塞剂量，直到iPTH值平稳降至150pg/ml以下，再考虑减量。iPTH值在150pg/ml以下减量可能会带来iPTH的升高，建议之后根据iPTH的变化情况再考虑加量或重新使用西那卡塞。比较理想的情况是iPTH维持在100pg/ml以下持续半年以上，这样的话停药可能不会反弹，但是这种情况在临床上是极少见的。
未完待续.......
下期预告
·甲状旁腺切除术时机、并发症、随访要点
·超声介入下甲状旁腺介入技术的开展要点
·继发甲旁亢的治疗前景
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