【医学理论】基因表达与抗重力肌肉及超早期康复机理探讨
【摘 要】基因的遺传信息是在数万年人类生存环境中优胜劣汰的进化过程中保存下来.对表观基因而言，现有环境与基因形成过程环境相同或相近时会出现正向的诱导性表达。相反现有环境与基因形成过程环境不同时或相差太大时便出现负向的阻遏性表达。也就是说，顺应了诱导基因正向表达条件，就有利于人的生存和健康长寿，忤逆诱导基因正向表达条件将导致阻遏性表达，就有损于人的生存和健康长寿。而人体抗重力肌肉接受地球的引力，激活抗重力肌肉中的具有肌蛋白保护作用的应激αB-晶状体蛋白，保护维持了具有遗传编码机能的肌动蛋白及肌球蛋白DNA的正常转录等过程，使得肌肉细胞的表观基因呈现正向的表达，增加了肌动蛋白及肌球蛋白合成(基因表达量增高)，同时也驱动了与抗重力肌肉相关机能的正向发展。
【关键词】表观基因,诱导表达,阻遏表达,抗重力肌肉,遗传编码机能,肌动蛋白,肌球蛋白;
一 ，基因及基因表达[1]
脱氧核糖核酸(DNA)分子中蕴藏的遺传信息，通过转录翻译形成蛋白质或转录形成信使核糖核酸(mRNA)的功能过程，即遗传信息的传递过程，称为基因表达（geneexpression）。由DNA经由转录而来的mRNA带着相应的遗传信息，为下一步翻译成蛋白质提供所需的信息。
基因表达是在一个时间加位置的四个维度空间完成的。基因也分为早，中，晚等基因群，是受环境和自身基因及表达产物调节。各种组织细胞，即便是代谢旺盛的组织，如神经和肝脏组织，也只有基因组5％的基因在表达，大部分基因只在发育的早期阶段短暂表达。不同的生物表达调控不相同。在原核生物中，由DNA信使核糖核酸(mRNA)转录和翻译这两个过程同步进行。结构的基因转录和转录后的加工修饰是在细胞核内进行，而翻译则是在细胞质内进行的。所以表达是在不同时间，不同地点进行，表现出基因表达的时空性。
图-1 基因及基因表达
如人类这样的多细胞生物体是由一个受精卵经过多次分裂及分化发育而成的，每个细胞都含有全部遗传密码。但是，并非每个细胞的整套遗传密码都能翻译，而是“各取所需”，例如，红细胞中是编码血红蛋白的基因发挥作用，肌细胞中主要是编码肌动蛋白和肌球蛋白的基因表达。这种按不同组织-空间-顺序出现表达是空间上选择。在个体发育调节过程中，某些基因只在特定时间表达，这是时间上选择。也表现出基因表达的时空性。
基因表达的时间-空间性将基因分成了管家基因(housekeeping gene)和表观基因(expressiongene)。其中不受环境变动而变化的一类基因称为管家基因，又名持家基因。是指在生物体内所有细胞中都持续表达，并且为维持细胞基本生命活动所需而时刻都在表达的高度保守的基因。这些基因产物对生命全过程都是必需的或必不可少的。相对于管家基因是容易受环境变动影响而变化的基因称为表观基因，而表观基因又可分为诱导基因（induction gene）和阻遏基因（repressible gene）(图-1 左下)。
基因表达的方式一般有管家基因的组成性表达（constitutive exprssion），表观基因的适应性表达（adaptiveexpression）和协调性表达(lonerdinate expression）三种形式。
适应性表达是指容易受环境变化而改变其表达水平的一类基因表达，这类基因的表达如果因环境条件变化表达量增高的称为诱导表达（induction expression）。反之随环境条件变化表达量降低的称为阻遏表达（repression ex presion）。人类为了更好地适应复杂环境，常常是功能上相关的一组基因协调一致，如管家基因与表观基因的共同表达，这称为协调性表达，而调节方式称为协调调节(图-1 右上)。
基因表达调控具有重要的生物学意义。首先，通过基因的表达调控，使生物体适应环境，维持生长和增殖。生物体赖以生存的外环境是在不断变化的，所有活细胞都必须对外环境变化作出适当反应，调节代谢过程，使生物体能更好地适应变化的外环境。其次，基因表达调控推持个体发育与分化。在多细胞生物生长，发育的不同阶段，细胞中的蛋白质分子种类和含量差异很大，即使在同一生长发育阶段，不同组织器官内蛋白质分子的分布也存在很大差异，这些差异是调节细胞表型（表达）的关键。
二， 抗重力肌肉(Anti-gravity muscle)
2.1 肌肉（Musculus）
人体肌肉是一种能收缩的动物组织，属于软组织，由胚胎的中胚层发育而来。肌肉细胞有收缩纤维，会在细胞间移动，并改变细胞的大小。肌肉分为骨骼肌、心肌和平滑肌三种，其功能皆为产生力并导致运动。心肌和平滑肌的收缩不经过意识控制且为生存所必需，例如心脏的收缩或是肠胃道的蠕动等。骨胳肌的自主收缩用来移动身体且能够被精细地控制，例如眼睛的运动或大腿股四头肌的总体运动。自主肌肉纤维分成快慢两种，慢肌纤维可以持续较长的时间，但力量较小；快肌纤维收缩地较快，力量也较大，但也较快感到疲劳。骨骼肌主要分布在四肢及躯干例如肱二头肌等。
图-2 肌肉分类
肌肉由肌肉细胞（也称为肌纤维）组成。细胞中肌原纤维包含肌节，而肌节由肌动蛋白和肌球蛋白组成 。各自的肌肉细胞于肌内膜内排列成行。肌肉细胞由肌束膜捆绑在一起叫做肌束；这些束聚集在一起然后形成肌肉，由肌外膜排行。肌肉纺锤被分散至遍布在肌肉里，并对中枢神经系统提供反馈知觉资讯。肌肉细胞的基因表达主要是由具有遗传编码机能的肌动蛋白和肌球蛋白实现的。
肌动蛋白（Actin）是生物体中微丝的两个单体亚基之一，而微丝则是细胞骨架三大组成结构之一。肌动蛋白单体外观呈哑铃形，称为G-肌动蛋白（球形-肌动蛋白）。每个G-肌动蛋白由两个亚基组成，它具有阳离子(Mg2+和K+或Na+)、ATP(或ADP)和肌球蛋白结合位点。微丝是由G-肌动蛋白单体形成的多聚体，也称为F-肌动蛋白（纤维状-肌动蛋白）。肌球蛋白（myosin），是真核细胞内的一类ATP依赖型分子引擎，对细胞的运动与细胞内物质传输起着重要的作用。肌球蛋白II就在肌肉收缩和细胞分裂的过程中扮演了重要的角色。肌肉伸缩（Muscle contraction）是通过肌动蛋白和肌球蛋白共同完成的。当突触发生动作电位的时候，钙离子就会进入肌肉，肌肉通过三磷酸腺苷（ATP）产生能量从而扭曲肌肉纤维，因此导致肌球蛋白的进入。
2.2 抗重力肌肉
人体的抗重力肌肉是在人类数万年从猿人的四肢着地活动发展到二足直立行走和生活生产的进化过程的产物(图-3)。在这漫长的进化过程中，人体为抵抗重力影响，逐渐进化支撑人体直立和维持人体姿势以及维持人体各脏器系统的抵抗重力的肌肉。所以，抗重力肌肉被定义为人体为抵抗地球引力，保持人体正常姿势，维持人体各脏器和功能系统运行功能的人体肌肉系统。这一类肌肉也被称为姿势肌肉。抗重力肌肉是骨骼肌肉中慢肌的一种，慢肌是人体维持有氧运动转换能量肌肉。抗重力肌肉在抵抗重力的过程中，肌肉收缩伸张中与其他营养物质合成生物能量载体三磷酸腺苷ATP(adenosine triphosphate)。人体的抗重力肌肉主要有，小腿三头肌肉，背部肌肉脊柱维持肌肉，颈部伸展肌肉等(图-4)。
抗重力肌肉还作为人体重要内分泌和免疫系统，提供人体免疫功能。抗重力肌肉的废用带来的肌肉萎缩是人类健康的重大风险因素。
图-3 从猿到人的进化
图-4 人体各部部分抗重力肌肉
现代人与目前还只能四肢着地活动的猴相比，其中支撑人体抵抗重力保持人体直立的关键肌 肉，如臀部肌肉，大腿四头肌肉，小腿三头肌肉，长腓肠肌，胫前骨肌肉等下肢部分抗重力肌肉占躯体肌肉比率有明显的优势(表-1)。
表-1 现代人与猴下肢部分抗重力肌肉占躯体肌肉比率的比较[2]
2.3 抗重力肌肉与应激蛋白
人体直立或基于直立的活动中的抗重力肌肉负重状况下，通过肌肉纤维收缩，可以机械的刺激肌肉纤维的细胞骨架系统；改变肌肉中代谢产物环境以促使肌肉纤维周围的氧气动力学与温度升高等各种变化的发生。应对于这样的变化，人体持有为了恢复细胞原有状态或者为了适应于环境重新构筑细胞系统的细胞蛋白质（具有根据环境恢复细胞状态或重建细胞的系统的蛋白质），这种蛋白质被称为应激蛋白。细胞的再生产功能几乎取决于细胞的蛋白质的功能，而功能又取决于蛋白质的结构。应激蛋白的功能是保持和维护其他蛋白质的形态。人体在抵抗重力的运动后，肌肉中会出现能做出迅速反应的各种类型的应激蛋白（Harris和Starnes，2001），即伴随人体抵抗重力负重而出现了应激蛋白。热应激αB-晶状体蛋白是多种应激蛋白的一种，也是抗重力肌肉的关键机能性蛋白质。热应激αB-晶状体蛋白也只有在重力的状态下才应激而产生。
图-5 肌肉细胞的基因阻遏型适应性表达
热应激αB-晶状体蛋白具有保持和维护其他蛋白质(肌动蛋白及肌球蛋白)的固有形态的功能，并且能根据环境条件恢复细胞状态或重建细胞的系统的应激蛋白质。
在失重和微重力状态下，以小腿三头肌肉，背部肌肉，脊柱维持肌肉为代表的抗重力肌肉中的热应激αB-晶状体蛋白的出现也随之减少，使得被保护和维持其固有形态的如肌动蛋白及肌球蛋白的保护效果低下，导致这些肌动蛋白及肌球蛋白的异化，出现慢肌(抗重力肌肉)的速肌化现象(在电子显微镜下观察，与正常状态比较，出现了肌动蛋白及肌球蛋白丝看似呈弥漫性异常排列或断裂或消失状态)。
在失重和微重力状态下肌肉的收缩过程也会受到影响。一是骨骼肌肉向中枢神经信号传递速度变慢和传出信息量减少。二是在肌肉细胞膜方面，影响了持有分解氧气活性能力的肌球蛋白分子(通过ATP)，导致慢肌型的肌球蛋白重链向速肌型置换，使肌肉纤维的短缩化速度加快。
使得肌肉细胞的基因呈现出阻遏表达（repression ex presion）现象。在生物化学方面，表现为伴随蛋白质分解的增加导致蛋白质量的低下，作为置信蛋白质(Confidence protein)的 肌动蛋白及肌球蛋白的数量在减少。这是蛋白质的合成分解过程中，受到DNA的转录以及转录全部过程带来的影响而引起了肌动蛋白质和肌球蛋质的减少(图-5)。老龄社会中不少长期卧床老人，也会出现类似于微重力状态下的肌肉衰弱的现象，长期卧床一周肌肉量将会萎缩10-15%，恢复需要1个月。长期卧床两周肌肉量将会萎缩20-30%，恢复则需要2个月。
三 超早期康复与抗重力肌肉
3.1超早期康复
近些年抗重力肌肉理论从最初在航天医学领域研究和应用已经逐渐发展到康复医学和老年医学等其他众多领域。2010年以来，日本和歌山县立医科大学的康复医学田岛文博教授为代表，率先开展了食道癌等重症病人的围术期超早期康复，手术后的第二天在保护创口和生命体征稳定的状态下以及在辅具和医生护士的帮助下，让患者双脚着地站立起来，使得人体的抗重力肌肉接受重力负荷。数年来在日本和歌山县立医科大学附属医院实施手术和进行超早期康复的重症患者，都要比没有进行超早期康复的同类重症患者的恢复期要早许多，平均住院日要短，出院后的ADL和LADL评分要高，基本能回到正常生活中去。手术后的超早期康复，确实能践行”康复是重新给人生活权力”的理念。
图-6 肌肉细胞的基因诱导型适应性表达
从生理学和生物学的机理上，手术后的超早期康复，是通过双足站立使人体抗重力肌肉接受地球的引力，从而激活抗重力肌肉中的应激αB-晶状体蛋白，恢复作为其他肌蛋白伴侣作用，保护具有编码机能的肌动蛋白及肌球蛋白DNA的正常转录。在重力的负荷下增加了肌动蛋白及肌球蛋白的合成，同时，恢复了抗重力肌肉的免疫功能(分泌抗炎性细胞因子) 和内分泌功能 (脑源性神经营养因子-BDNF以及促使多巴胺/胆碱能神经元的存活分化；分化更多的神经性激素多巴胺和乙酰胆碱ACh(图-6)。
图-7 人体站立后抗重力肌肉泵作用下血压
同时手术后早期离床站立，使下肢抗重力肌肉恢复负重，也激活了抗重肌肉作为人体心血管第二循环系统的肌肉泵的作用，利用于人体血压恢复正常(图-7)。对比实施超早期康复与没有实施超早期康复，在手术后的患者的ADL和LADL能力的恢复方面有明显的差别，实施了超早期康复的患者能较为迅速的恢复到原有的生活能力，缩短住院日，反之手术后不能恢复到原有的生活能力，也会延长住院日(图-8)。
图-8 超早期康复的效果图[3]
3.2超早期康复与基因表达
超早期康复中患者早期离床双足站立活动，人体抗重力肌肉重新接受地球引力负荷这个环境条件变化，激活了抗重力肌肉中的应激αB-晶状体蛋白，恢复其肌蛋白伴侣的作用，保护肌肉细胞肌动蛋白及肌球蛋白DNA的正常转录等的过程，增加了肌动蛋白及肌球蛋白合成(基因表达量增高)；以及驱动了抗重力肌肉相关其他生理机能的正向发展。
表观基因的遺传信息是在数万年人类生存环境中优胜劣汰的进化过程中保存下来.现有环境与基因形成过程环境相同或相近时会出现正向的诱导性表达。相反现有环境与基因形成过程环境不同或相差太大时便出现负向的阻遏性表达。也就是说，顺应了诱导基因正向表达条件，就有利于人的生存和健康长寿，忤逆诱导基因正向表达条件将导致阻遏性表达，就有损于人的生存和健康长寿。
可设想一下，人类的祖先在某一狩猎时被野兽咬伤的场景下，躺下的则被野兽咬死吃掉，要生存唯一的是迅速站立起来逃逸，能迅速站立起来逃逸这类祖先便生存下来，基因也被遗传下来。对比手术后的尽早站立的超早期康复场景，似乎再现了人类祖先适应性表达基因形成的场景”，站起来跑活下来(正面)，躺下不动被咬死(负面)”。
近一二百年来，伴随十九世纪的工业革命和二十世纪的信息产业革命以及二十一世纪开始的互联网产业的高速发展，现代社会的人类的生存/生活/生产模式已经与数百年前农耕社会模式相差甚远，与人类从猿人进化到现代人以后的生存/生活/生产模式更是天壤之别。人类进化过程由当时环境条件造成的适应性表达基因，在当今社会环境条件下不加努力的再现原本的正向的诱导表达可能就是缘木求鱼了，也造成了现实社会大量因不良生活方式的疾病，如糖尿病，高血压，高血脂等慢性病，在日本被名副其实冠上生活习惯病。
术后超早期康复中通过人体站立恢复抗重力肌肉负荷，创造了表观基因正向表达的条件，促进了术后的快速康复。同理，应对糖尿病，高血压，高血脂等生活习惯病，也可探索这些疾病的表观基因正向表达的条件，通过建立表观基因正向表达的环境与条件，实现表观基因的治疗照护模式。
杨 金宇@三国智库 2021.04.05
引用资料：
[1] 医学生物学(第七版) P146 科学出版社
[2] ヒト下肢筋構成の特徴 伊藤純治昭和大学保健医療学部理学療法学科
昭和医学志７２―２P165-169 2012
[3] 治療としてのリハビリテーション筋肉は内分泌器管である
日本和歌山县立医科大学的康复医学田岛文博教授平成25年12月22日