【文献快递】动静脉畸形完全切除术后未发现复发的出血

《Neurosurgery》杂志2021 年4月 7日在线发表美国巴尔的摩The Johns Hopkins University School of Medicine的Sarah Rapaport, James Feghali, Wuyang Yang,等撰写的《动静脉畸形完全切除术后未发现复发的出血:来自27年登记的见解。Hemorrhage Following Complete Arteriovenous Malformation Resection With No Detectable Recurrence: Insights From a Twenty-Seven-Year Registry 》 （doi: 10.1093/neuros/nyab104.）。

背景:尽管已有报道动静脉畸形(AVMs)在完全切除后会复发和重新形成，但没有报道过在显微手术后在动静脉畸形的同一部位发生出血而没有发现病变(病灶阴性出血)。

目的:探讨显微手术完全切除后病灶阴性出血(lesion-negative hemorrhage)的发生率和特点。

方法:使用1990年至2017年在本医院就诊的AVM患者的前瞻性登记。选择接受显微手术治疗的患者，计算病灶阴性出血的发生率，并用Kaplan-Meier曲线描述。比较有病灶性出血患者和无病灶性出血患者的基线特征和最后随访时的功能结果。

结果:在总共789例AVM患者中，619例(79%)接受了治疗，619例患者中有210例(34%)接受了术前栓塞或放射外科的显微手术。接受显微外科治疗的队列患者术后平均随访6.1±3.0年，其中5例(2.4%)患者术后出现了病灶阴性出血(3.9 / 1000人-年)，平均8.6± 9.0年。出血后的随访血管造影(出血后2个月)证实所有病例都无复发或新生AVM。所有伴有病灶阴性出血的患者在切除前都表现为破裂(Fisher P = 0.066;log-rank P =0.057)。病灶阴性出血的发生与末次随访时改良Rankin量表评分的恶化显著相关(P = 0.031)。

结论:在2.4%的患者中，完全显微手术切除后会发生病灶阴性出血。探索可能的潜在原因是必要的。

介绍

动静脉畸形(AVM)破裂出血导致死亡率和功能障碍。经过随访，许多危险因素，如出现破裂、年龄增加、单根深静脉引流、脑深部位置等，已被确定为出血的独立危险因素。 AVMs增加高的终身性破裂风险，估计在未破裂病灶的年发病率为1%至3%，而先前出血的动静脉畸形的年发病率高达5%。通常推荐(Elekta)伽玛刀放射外科、栓塞或显微手术治疗，虽然对于给定AVM分级最有效的治疗方式存在争议，一些证据支持手术是低级别AVM的最佳治疗方式。无论采用何种治疗方式，磁共振成像、计算机断层扫描或血管造影等成像上的闭塞(定义为完全畸形血管巢病灶和动静脉分流消除)都是治疗的终点，因为它意味着AVM消失和假定的破裂风险的消除。

尽管成功地闭塞了AVM，但AVM也可能重新形成。Sorenson等人的一项荟萃分析报告称，成人人群中新生率为2.7%，儿童人群中新生率为10%至14%，平均时间延迟为4.2年，出血发生率为90%。也有许多病例报告描述在放射外科治疗AVM完全闭塞之后没有复发病灶的出血,但没有研究在显微外科成功闭塞的AVM后没有检测到病灶的同一位置出血的发生率(病灶阴性出血)。

利用我们医院27年的AVM患者登记，我们的目的是描述此类出血的发生率和性质。

方法

本研究遵循了在流行病学报告指南中加强观察性研究的报道。

患者

使用了1990年至2017年期间在本医院就诊的789例AVM患者的前瞻性维护和机构审查委员会批准的登记。由于该研究没有产生干预或患者接触，并且数据是以确定的方式存储和分析的，因此在制度上放弃患者的同意。所有患者都无多发性AVM、硬脑膜AVM、颅外畸形或海绵状血管瘤。确定接受AVM治疗的患者，并将选择无论是否接受术前栓塞或立体定向放射治疗(SRS)，接受显微外科治疗的患者纳入研究。所有AVM的诊断都经数字减影血管造影证实。

变量

跟踪显微外科治疗的患者观察有无发生病灶阴性出血，其定义为在先前切除的AVM部位发生的出血，并证实有闭塞，没有复发性或新生病变。记录了人口学、临床和血管造影特征，包括手术年龄、种族、性别、吸烟史、病灶位置、动脉供血者、静脉狭窄(血管造影显示任何静脉流出道阻塞)、深静脉引流、Spetzler-Martin分级、初次出现破裂状态、术前治疗、随访时间和采用改良Rankin量表(mRS)进行测量最后随访时的功能结果。总结了病灶阴性出血患者的临床病程，并提供了切除到出血的时间以及术前和术后血管造影研究的细节。

结果

在我们机构27年的789例AVM患者中，619例(79%)接受了治疗，619例之前接受过或未接受过术前栓塞或放射外科的患者中有210例(34%)接受显微手术。共有5例(2.4%)患者出现术后出血，平均间隔8.6-9.0年，在血管造影上没有可识别的病灶。表1总结了这些患者的特征。所有5例患者最初都表现为破裂，2例患者术前接受过栓塞或放射手术治疗。显微手术由5名不同的脑血管神经外科医生进行比较。这些患者大部分(80%)是女性和成年(>18岁)。术中血管造影证实所有患者都没有动静脉畸形残留，其中1例患者术后7个月再行血管造影，证实完全切除。出血后(出血后2个月)的血管造影随访证实所有患者都无复发或新生AVM。5例患者均未因病灶阴性出血而接受手术治疗，原因是出血没有引起显著的肿块占位效应或中线移位，或患者因其他并发症或合并症而不适合手术治疗。图1总结了一个说明性的案例。

显微外科治疗的队列(n = 210)术后平均随访6.1±3.0年(共1266.6人-年随访)。术后病灶阴性的出血率为3.9每1000人-年(图2)。比较有和没有病灶阴性出血的患者表示有类似的基线特征，除了在首次出现出血的且继续发生出血患者有破裂的比例增加的趋势(P =.066)。生存分析同样表明，在最初出现破裂的患者中，病灶阴性出血的风险增加(log-rank P = 0.057，病灶阴性出血的发生与最后一次随访时mRS评分较差(P = 0.031)和mRS评分较术前基线恶化(P = 0.005)显著相关。两组患者的比较结果见表2。

讨论

我们的数据表明，即使没有形成新生的动静脉畸形或血管造影确定的复发，显微手术后动静脉畸形的闭塞并不能消除出血的风险。与存在出血或不完全闭塞后偶然出血相类似，病灶阴性出血显著影响功能结果，因此这一发现具有临床意义，并有理由解释其潜在原因。

立体定向放射外科完全闭塞后出血

是由Mruyama等人进行le 第一个评估AVM闭塞消除出血风险假设的研究。在一项回顾性观察研究中，500例接受放射外科治疗的AVM患者中，6例患者，中位随访5.4年，在证实栓塞后出现出血，而所有人的AVM都没有再通的迹象。因此，Maruyama等得出结论认为，经放射外科治疗AVM闭塞后，出血的风险降低，但不能消除。我们报道了至少21例经血管造影证实的出血病例，但都采用SRS治疗。21例报道的患者中，女性12例，男性8例，1例性别不明。这些患者的年龄在10 - 47岁之间，从伽玛刀治疗到出血的时间跨度为50 - 134个月。从病理分析来看，病例的个体表现如下:AVM残留，新的毛细血管形成，残留AVM合并毛细血管形成，血管形成不良伴坏死，薄壁血管反应性改变，以及血管形成不良反应性改变。虽然有完全显微外科动静脉畸形切除术后出血的报道，但这些患者涉及新生动静脉畸形的形成，推测是由于起初切除后留下的血管造影不可见的未成熟血管发生血管新生。未见显微手术切除后的无病灶阴性出血患者。

Shin等在另一项研究中，检查了接受放射手术治疗的动静脉畸形血管造影完全闭塞后出血的风险。236例接受放射外科治疗的动静脉畸形患者在闭塞后1 - 133个月通过血管造影进行随访，其中4例在动静脉畸形的闭塞部位出血，发生在闭塞后16 - 51个月。术后出血的年出血风险为0.3%，而超过10年的累计出血风险为2.2%。在AVM的组织学检查中，Shin等发现内膜增厚，伴有密集的玻璃样变，持续存在异常血管伴少量的血流，可见排列着内衬含有红细胞的内皮细胞的小通道，以及AVM血管通畅。

血管造影成像检测闭塞的敏感性

虽然放射外科治疗的AVM闭塞包括放射引起的管腔微环境的改变，而这是手术治疗的管腔所缺乏的，放射外科治疗的AVMs的组织学和病理结果提供了对显微手术切除后病灶阴性出血的可能机制的见解。一种假设是，显微外科手术切除后的病灶阴性出血是由于残留的、小的、流动缓慢的AVM血管在切除术空腔内产生新的毛细血管形成。虽然血管造影能够确认动静脉畸形病灶和动静脉分流的消除，但它在检测缓慢流动的血液流动方面效果较差，例如海绵状畸形的特征和经显微外科手术切除的动静脉畸形可能残留。切除术的空腔。因此，基于血管造影证据将闭塞定义为切除畸形血管巢病灶和动静脉分流，由于血管造影对慢血流检测的敏感性较差而受到限制。如果由于术后存在残留的小而慢流的血管造成病灶阴性出血，那么有病灶阴性出血和无病灶阴性出血的患者，其残留血管的数量和特征可能会有所不同，然而，由于血管造影术的技术限制，目前在成像上无法检测到这一点。

遗传危险因素和炎症级联反应

许多基因已被确定为AVM出血的危险因素。在Rutledge等人的一篇综述中，概述了与每个可能出血时间点相关的基因。AVMs出血的危险因素包括炎性细胞因子(IL-6和TNF α)和EPHB4的多态性，这与胚胎发生中的动静脉测定有关。IL-6多态性与出血相关，其特征是AVM组织中IL-6蛋白水平较高，而TNF -多态性与已建立的AVM新出血风险增加相关。其他与AVMs新出血相关的遗传危险因素包括ApoE epsilon 2和促炎细胞因子il -1启动子多态性。TNF α和ApoE e2多态性也是AVM治疗后出血的独立危险因素。这些数据可能表明AVM出血至少部分是由炎症过程引起和/或介导的。虽然还没有对病灶阴性出血进行研究，但考虑到我们队列中所有患者最初都表现为AVM破裂，这些患者极有可能存在风险多态性，从而导致了病变阴性出血的发病机制。此外，AVM切除本身和与组织恢复相关的炎症可能在激活炎症过程中发挥作用，从而增加未来出血的风险。

局限性

从我们的数据库中计算出的2.4%的风险可能被低估了。显微手术后确诊闭塞的患者，除非他们出现症状，很少得到随访，因此计算的风险忽略了随访失败的患者，包括静默性出血或症状被认为无关紧要而不需要就医（symptoms perceived too inconsequential to warrant medical attention）的出血。由于水肿和其他因素，出血后立即进行血管造影可能无法发现潜在的病变；然而，大多数病例在出血后不同时间点的超过1次血管造影检查证实没有复发或新生病变。其他出血性病因如淀粉样血管病变和高血压的可能性不能完全排除；然而，考虑到出血的类型、出血与动静脉畸形的定位以及患者再出血时的相对年轻，这些原因不太可能发生。最后，由于缺乏组织样本进行病理检查，排除了对病灶阴性出血的完整病理生理学描述。

结论

这项研究首次评估了显微外科手术切除后血管造影证实AVM闭塞后的病灶阴性出血的风险，发现早期和迟发病例与切除相关的率均为2.4%(3.9 / 1000人年)。最初表现为破裂似乎是一个危险因素，对功能预后的影响是显著的。未来的研究需要证实这些发现，并有必要解释其潜在的发病机制。对切除瘤腔组织的组织学分析可以洞察导致出血的微环境，而遗传分析可以进一步阐明发病机制并确定高危个体。尽管完整的显微手术切除后出血的风险很小，但仍可能发生对功能预后的显著影响，因此值得进一步研究。