药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
药物的多晶型是影响药物安全性和有效性的重要因素，尤其是体现在固体制剂和非真溶液的制剂当中，体现的尤为明显。因此，药物多晶型研究近些年来，越来越受到医药研发与国家药监监管领域的关注与重视，但专门针对于晶型研究的药事法规和指导原则并不是特别多。本文从药物多晶型的简介，现行指导原则与研究要点，原研晶型的确认及晶型调研报告的撰写，申报资料中晶型部分的撰写呈现形式等四个方面综述了国内外药物多晶型研究的现状，为我国药物多晶型研究提供参考。
1、药物多晶型的简介
药物多晶型形成的内因，也就是根本原因，是分子结构与分子排列的变化，归纳起来，包括物质状态差异、分子排列、分子构象、结晶溶剂结晶水、分子作用力等方面。往往是多种因素共同作用的。
除了这些根本原因使其从内在发生变化，外因主要体现在不同环境参数的改变则是促使并诱导药物产生不同晶型物质的外部因素。具体而言，样品制备过程中的结晶溶剂系统，如单一溶剂的种类、混合溶剂的数量、种类与比例、溶液的过饱和度等化学参数，以及温湿度、压力、降温速率/析晶速率、搅拌方式/速度等物理参数的改变，都可能诱导不同晶型的产生。
同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服制剂（如片剂、口服混悬液等）方面表现得尤为明显。
2、现行指导原则与研究要点
当前国内外对于这一块的指导原则主要有以下几个：
1）2021年03月，CDE发布的《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）》的通告（2021年第21号）：
①3.2.S.2：对于多晶型药物，申请人应在生产工艺开发阶段通过精制工艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型一致性。
②3.2.S.3：对药物制剂关键质量属性产生影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型一致性和晶型放置过程稳定性。共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量比，可以通过X-射线单晶行射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差示扫描量热法和/成晶体形态等分析方法进行结构确证。
③3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产生影响，应被纳入原料药内控标准并制定专属的检测项目进行控制。
2）2020年12月，2020版《中国药典》9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则；
（表1 中国药典9015指导原则学科分解）
3）2007年07月，FDA发布的《ANDAS: Pharmaceutical Solid Polymorphism》，CDE于2009年6月药审中心组织专家对其进行翻译研究讨论，形成中文版的《仿制药晶型研究的技术指导原则》；
iii.对稳定性的影响
②晶型的一致性
4） 2005年03月，《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》
结构确证要求
①已有文献报道存在多晶型的药物
应明确药物晶型的类型和纯度。对于混晶药物，应测试其晶型组成(种类、比例)，并与文献数据比较。对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。
②含有结晶水或结晶溶剂的药物
该类药物在进行一般分析时，热分析研究已经提供了药物中的结晶水或结晶溶剂的信息，结合干燥失重、水分或单晶X-衍射(SXRD)等方法的测定结果，基本上可以达到对药物中结晶水/溶剂以及吸附水/溶剂进行定性、定量的目的。
5）其它较早的，如《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》：
影响因素对于晶型的考察这一块的内容提出了要求，其它提到的内容前边几个提到的指导原则内容要求上也基本都有所覆盖和更新，参考意义不大。
对于不同法规中，对于晶型的鉴别方法略有所不同，做如下对比，详见表2。
(表2 中美ICH对于晶型研究的检测方式汇总）
综合上述各国法规，对于晶型检测方式及对应的适用范围做如下总结，详见表3。
其中，对于上述表3中用到的XRD的解析需要主要以下几个方面：
XRD在晶体结构的判断中具有唯一性和专属性，判断晶体是否为相同的晶体时，应当主要对其XRD进行比对。
XRD峰位置和峰强度均是晶型判断的依据。定性分析中，一般会将相对峰强度≥10%的峰均列为特征峰，而对于需要着重强调晶型区分度的情况下，2θ角度不同的峰（尤其在低角度）不论相对峰强度如何，均需要确定为特征峰。强峰以及0～5（2θ）范围内的小角度峰具有较重要的鉴定价值。（《药物晶体粉末XRD图谱分析》）
在遵循整体匹配原则的基础上，峰位置的匹配是第一位的。
峰强度易变，只要强度序列差不多就可以。
不管那种DSC检测，需要注意的是，升温方式和升温速率的不同都会对测试结果产生一定的影响。快速升温往往会使DSC峰形变大，特征温度向高温漂移，相邻峰或失重台阶的分离能力下降；而慢速升温，有利于相邻峰或相邻失重平台的分离，可以使DSC/DTA峰形较小。在分析方法摸索时，可以根据升温速率的这两个特点进行调整。此外，DSC是看升温过程中，吸热放热的一个情况，往往需要结合TG的热重分析一起看，才能得出物质状态理化性质的确切结果。
3、原研晶型的确认及晶型调研报告的撰写
结合我自己的工作经验，对于原研晶型的调研主要通过以下四种方式进行确认，供大家参考：
1）确认化合物专利是否已经公布晶型相关信息；
2）scifinder检索：get reference＞document by patent，按时间排序，关注关键词（crystal、form、salt、hydrate、polymorph等）筛选可能的晶型专利。当原研晶型专利不易查询的时候，仿制药的相关晶型专利的报道也需要认真分析，往往会提到查询有关原研晶型的一些线索；
3）reaxys上对本化合物理化性质的描述部分，关注熔点melting point部分的相关数据，及参考文献中对于该熔点的制备体系情况；
4）制剂（各剂型）的欧盟审评报告、欧盟仿制药BE评估方案或报告、日本IF文件、美国药品审评报告（通常提到，但涂抹掉）、其它国家的药品审评报告（如澳大利亚、荷兰等）等官方文件中对于原料药稳定晶型（stable polymorph）、药用晶型（which is used in drug product）的描述。
对于晶型调研报告的撰写，应包括以下部分的内容的确认：
1）本品的化合物专利、不同剂型原研制剂的所有权人：确认原研化合物厂家和制剂厂家是否为同一厂家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权人是否一致？同一厂家开发，原研晶型专利比较容易确认。如遇到不是同厂家开发，请对不同不同所有权人之间的关系进行说明（收购？合作关系？授权使用？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权人，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？
2）晶型一致性
3）多晶型
根据文献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究
将测试的多批次稳定性数据进行比较，可根据需要加入图表进行说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式
1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请人应在生产工艺开发阶段通过精制工艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型一致性。注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加入考察、保温析晶温度及时间、搅拌方式等，提供说明目标晶型成为优势晶型的依据。批间晶型的一致性：各阶段代表性批次的检测结果，如小中试，试生产，工艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产生影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型一致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量比，可以通过X-射线单晶行射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差示扫描量热法和/成晶体形态等分析方法进行结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产生影响，应被纳入原料药内控标准并制定专属的检测项目进行控制。质量标准中晶型描述：一般仅对XRD的2θ角要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，目前为止，出台的不过以上几个，在吃透当前法规的要求，要结合工作日常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，力求清晰完整，逻辑科学，交上一份满意的答卷。