抗肿瘤药物引起肝损伤咋处理？

抗肿瘤药物的不良反应众多，其中药物性肝损伤最为常见，几乎所有化疗药都可引起肝损伤。药物性肝损伤的临床表现有暂时性的氨基转移酶轻度升高，也有导致死亡的暴发性肝衰竭。

在我国，抗肿瘤药物引起的肝损伤占住院肝病患者的 1～5%，占急性肝炎患者的 10%，占急性重型肝炎患者的 12.2%。

01. 药物性肝损伤是如何发生的？

药物性肝损伤发生的机制尚不十分清楚，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件。临床使用以下药物时需注意其肝毒性的发生。

临床常见具有肝毒性的化疗药物（图源：作者）

02. 如何诊断药物性肝损伤

抗肿瘤药物肝损伤的诊断没有特征性的临床症状和特异性的血清学标志，属于排他性诊断。一般符合以下条件时，认为药物性肝损伤的可能性较大：化疗前无肝脏基础疾病，化疗后出现临床症状或血生化异常，停药后肝脏损伤改善，再次用药后肝损伤出现更加迅速和严重。

根据 2015 年《药物性肝损伤诊治指南》，推荐 RUCAM 量表对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估，根据评分结果可将因果关系分为 5 级，极可能 ≥ 8 分，很可能 6～8 分，可能 3～5 分，不太可能 1～2 分，排出 0 分。

图源：参考文献 1

但临床上常常出现对药物性肝损伤误诊的现象，应特别注意以下几点：

1. 服药史询问不细致；
2. 难以启齿的原因（自杀、吸毒、减肥等）；
3. 自认为安全的物质（保健品，保肝药等）；
4. 肝毒物质环境污染（工作、家庭、社区、饮水、土壤）；
5. 临床表现不典型：用药至症状出现时间在 4 天以内或 8 周以上，或在停药后 7 天才出现，停药后肝损伤持续 2 月以上。

肿瘤患者因病情复杂和多患有基础病的原因常常需要合并使用其他具有肝毒性的药物，国内有报道具有肝毒性的相关药物有抗感染药（17.6%）、激素类药物（14%）、心血管药物（10%）、非甾体抗炎药（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。诊断抗肿瘤药物药物性肝损伤时需与以下药物甄别。

具有肝毒性的其他药物（图源：作者）

03. 抗肿瘤药物引起肝损害的治疗原则

首先必须强调，临床上有一些肿瘤，如：肝癌或者结直肠癌肝转移等导致的肝功能受损会错误的归结于药物性肝损伤，肿瘤导致的肝功能损伤必须积极的抗肿瘤治疗，而不是保肝，肿瘤导致的肝损使用保肝药物是无效的。

抗肿瘤药物引起的肝损害治疗原则：

1、一旦诊断明确，原则上立即停用可疑的药物和可能导致肝损伤的合并用药。但应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。

图源：作者

2、根据药物性肝损伤的临床类型正确使用抗炎、保肝、解毒药物。目前无证据显示 2 种或以上抗炎保肝药物对药物性肝损伤有更好的疗效，过多的联合用药，缺乏充分的理论基础和循证医学证据，不仅起不到更好的保护肝脏的作用，反而可能加重肝脏负担和遭受不必要的经济损失，因此尚不推荐 2 种或以上抗炎保肝药物联用。

3、积极治疗原有的基础肝脏疾病，如慢性乙肝抗病毒治疗。

4、改变不良生活习惯，如改善饮食结构、禁止饮酒，加强体育锻炼控制体重，防治脂肪性肝病。

5、对于疗效不佳或肝衰竭患者及时咨询肝病科医师，适时使用糖皮质激素或人工肝支持/肝移植等。

04. 保肝药物的合理使用

保肝药物使用原则

1. 简化用药：不推荐 2 种以上保肝抗炎药联合应用，也不推荐预防用药减少 DILI 的发生。
2. 糖皮质激素应用于 DILI 治疗十分严谨，需严格掌握适应症，充分权衡治疗和获益的风险。
3. 必要考虑联合用药时需考虑药物作用机制和作用位点，合理搭配，不推荐作用机制相同的药品联用。
4. 使用时优先选用口服药物，严重的肝衰竭可选择静脉制剂，待患者症状减轻后注意序贯口服给药。
5. 对于有肝癌的疾病患者非特殊情况不考虑药物引起的肝损伤，应首选抗肿瘤治疗，不推荐保肝治疗（降酶可能掩盖肿瘤病情进展）。

目前保肝药物种类繁多，根据其作用机制可分为抗炎保肝类、细胞修复类、解毒保肝类、利胆类等。

抗炎类药物

代表药物有异甘草酸镁、甘草酸二铵、复方甘草酸铵。甘草酸类制剂具有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用，而无抑制免疫功能的不良反应。

临床研究表明，该类药品可改善各类肝炎所致的 AST、ALT 升高等生化异常，对慢性肝炎、药物性肝损伤均有较好作用。长期使用会出现低血钾和高血压以及水钠潴留等假性醛固酮症。

细胞修复类

代表药物为多烯磷脂酰胆碱。多烯磷脂酰胆碱可增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏能量代谢，同时还具有减少氧应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应等功能。其注射剂在配制时只能用不含电解质的葡萄糖注射液稀释，制备工艺中使用了苯甲醇作为溶媒，因此禁用于儿童肌肉注射。

解毒类药物

代表药物为谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸及硫普罗宁等。该类药物从多个方面保护肝细胞。其中，N-乙酰半胱氨酸是美国 FDA 批准用于治疗对乙酰氨基酚引起的肝损伤唯一解毒药物。

抗氧化类药物

代表药物有水飞蓟素和双环醇。水飞蓟素对四氯化碳等毒物引起的各类肝损伤具有不同程度的保护和治疗作用。双环醇具有抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白质合成、抗肝细胞凋亡等多种作用机制，临床上可快速降低 ALT、AST。

利胆类药物

代表药物有腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸。此类药物可增加胆汁酸分泌、抑制胆固醇在肠内的重吸收和降低胆固醇向胆汁中分泌，可防止肝内胆汁淤积。需注意腺苷蛋氨酸针剂不可与碱性溶液或含钙溶液混合，肠溶片必须正片吞服，不得嚼碎。

保肝药物众多，在保肝治疗中需要正确判断护肝药的药理作用和使用要点，针对性的合理选择。以下为 2015 年《药物性肝损伤诊治指南》中推荐用药，可供参考。

图源：作者

05. 保肝药医保限制

图源：作者

参考资料：

1、2015 年《药物性肝损伤诊治指南》

2、临床药物治疗学. 肿瘤/于世英，杜光，黄红兵主编.—北京：人民卫生出版社，2016

3、于世英等.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识[M].北京:中国协和医科大学出版社,2014:48-54

4、常彬霞等.美国胃肠病协会临床指南：特异质性药物性肝损伤的推荐意见[J].中国肝脏病杂志,2015,7(1):123

5、血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识 (2016 年版)