蛋白质的肽修饰：泛素化、苏木化和NEDD化（一）
蛋白质的修饰有多种类型，除了常见的无机和有机小分子修饰，如磷酸化、糖基化、脂酰化等，还有一类用小肽进行修饰的，例如泛素化（ubiquitination）、苏木化（SUMOylation）、NEDD化（neddylation）等。
泛素（ubiquitin）一词来源于它在真核生物中普遍表达。泛素最初是在胸腺中发现的，被认为广泛参与T细胞和B细胞的分化，所以Goldstein等将其命名为UBIP（ubiquitous immunopoietic polypeptide）。
泛素修饰最主要的生化功能就是实现蛋白质的选择性降解。需要降解的蛋白被专门的酶（泛素连接酶）识别并与泛素连接，然后带有泛素标记的蛋白被蛋白酶体降解。
这一功能的发现可以追溯到1953年，Simpson 发现ATP可以促进细胞中的蛋白质降解。因为一般的蛋白酶并不需要ATP，所以这一发现有些“不合理”，并未引起重视。直到1977年，Goldberg等报道，在网织红细胞的提取液中加入ATP显著促进蛋白质的分解。
网织红细胞是红细胞分化过程中的最后一个中间体，其细胞核已经排出。在向成熟红细胞转化的过程中，许多蛋白已经不再需要，因而被快速降解。所以网织红细胞非常适合蛋白质降解的研究，后来的许多重要发现都是在网织红细胞中做出的。
1977年，Goldknopf等发现泛素可以与组蛋白2A通过异肽键连接。1979年，Hershko等发现网织红细胞中的某种成分可以促进ATP依赖的蛋白质降解，后来从中纯化出一种小分子蛋白，命名为ATP-dependent proteolysis factor（APF-1），1980年发现它就是泛素。
Hershko等提出了泛素假说：泛素通过E1（泛素激活酶）、E2（泛素结合酶）、E3（泛素连接酶）的多级反应，与目标蛋白共价结合，形成聚泛素链，作为蛋白水解酶攻击的标记，从而使目标蛋白迅速分解。1987年，Hough等从网织红细胞中纯化出能够降解多聚泛素-蛋白偶联物的蛋白酶体，完善了泛素-蛋白酶体系统学说。
泛素-蛋白酶体系统（UPS）可以用来控制特定蛋白质的寿命，从而调节多种细胞功能，如细胞分裂、DNA修复、免疫防御等。所以2004年诺贝尔化学奖被授予以色列理工学院的亚伦·西查诺弗（Aaron Ciechanover）和阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko），以及美国加州大学的欧文·罗斯（Irwin Rose），即1979年那篇论文的三位作者。
泛素与底物的结合是通过由E1、E2和E3催化的多步反应进行的。E1利用ATP水解产生的能量，使自身催化位点半胱氨酸的巯基与泛素的羧基之间产生硫酯键。然后，活化的泛素被转移至E2的巯基上。最后，由E3将泛素转移到特定的底物上。
泛素化的特异性由E3决定，所以E3有很多种，各自负责不同类型的蛋白。当某一类蛋白需要加快降解时，相应的E3会被特定通路激活，从而将那些蛋白泛素化，通过蛋白酶体降解。据统计，人类有两个E1基因UBA1和UBA6，约五十个E2基因和700多种E3基因。
E3泛素连接酶分为三个家族：HECT型，RING型和RBR型。HECT型包含HECT（homologous to the E6-AP carboxyl terminus）结构域，该结构域通过一个半胱氨酸巯基接受来自E2的活性泛素，形成E3-泛素中间体。RING型含有C3HC4结构的RING（Really Interesting New Gene）结构域，不生成E3-Ub中间体，而是直接将泛素从E2转移至底物。
RBR（RING-between-RING）型含有两个 RING域（RING1和RING2）和一个RING间（In-Between RING，IBR）结构域。RING2在功能上类似于HECT域，包含一个保守的催化半胱氨酸，可接受活性泛素形成E3-Ub中间体。RING1负责募集E2并转移泛素至RING2。
泛素化是一种可逆修饰，逆反应由去泛素化酶（Deubiquitinating enzyme，DUB）催化。DUB不仅用于解除泛素化修饰，还参与泛素的成熟、编辑与回收，从而维持泛素系统的平衡。
DUB还与感染过程相关，许多病原体攻击宿主细胞泛素系统以利于自己的生存和增殖。例如，先天免疫系统对于抵抗病毒侵袭具有重要作用，而其活性受到泛素化调控。腺病毒、疱疹病毒、冠状病毒等可以编码DUB，抑制干扰素和促炎细胞因子的表达，降低先天免疫系统活性。
参考文献：
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