从染色体出发调控基因表达攻克超25%的癌症，Flagship加注的新疗法公司摇起IPO大旗

“你的基因控制着你，什么控制了你的基因？”

利用基因调控背后的奥秘去治疗癌症的生命科学公司 Foghorn Therapeutics（以下简称 “Foghorn”）近日公布了 1 亿美元的 IPO 目标，如果目标达成，未来 Foghorn 将以股票代码“FHTX” 正式登陆纳斯达克。

Foghorn 成立于 2015 年，但真正走近公众视野却在 2018 年。当年，知名生命科学风险投资机构 Flagship Pioneering 投资 5000 万美元，并由管理合伙人道格 · 科尔（Doug Cole）以 “合伙人” 的身份参 Foghorn 的孵化和发展。随后，似乎更多人发现了其背后蕴藏的发展潜力。阿德里安 · 戈特沙克（Adrian Gottschalk）是 Foghorn 的总裁兼首席执行官，在加入 Foghorn 之前，阿德里安在渤健（Biogen）工作了 13 年，最近的职务是高级副总裁和神经变性治疗领域的负责人，负责阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）药物的后期开发和商业化；2018 年 12 月，制药巨头百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，简称“BMS”）的研发主管卡尔 - 德西科（Carl Decicco）正式辞职，加入 Foghorn 成为首席科学官。

"科学的跨度研究实在是无与伦比。" 德西科说，"我在 BMS 的工作是挑选赢家，而我认为 Foghorn 就是赢家。"

把握基因的“开关”

德西科口中的 “赢家”Foghorn 所凭借的技术为 Gene Traffic Control™平台，即利用靶向染色质调控系统去调节基因“开启” 和“关闭”的过程来治疗疾病。

公司官网这样形容这项技术：“为了确保航班的安全运行，空中交通管制系统需要对每一架飞机做详尽的指挥，告诉它们在何时、于何地、该采取怎样的行动。一旦系统交流不畅，发生错误，就有可能酿成大祸。同样的，对于人体而言，人体细胞需要控制基因表达的时间、位置以及顺序，所有这些均由染色质调控系统负责，一旦染色质调控系统出了问题，就有可能引发疾病。因此，借助 Gene Traffic Control™平台，可以在该 “监管系统” 中准确地锁定调节目标、开发治疗药物。”

图丨 Foghorn 相关平台的论文研究成果（来源：Foghorn 官网）

这一理论的主要发现人、也是 Foghorn 的创始人西格尔 · 卡多奇（Cigall Kadoch）博士是 Dana-Farber 癌症研究所儿童肿瘤学助理教授，哈佛医学院生物化学和分子生物学助理教授，麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所表观基因组学项目联合主任。2014 年，27 岁的西格尔在斯坦福大学完成癌症生物学博士学业后，立即成立了自己的独立实验室，这也让她成为了哈佛大学医学院有史以来最年轻的科学家之一。

图丨西格尔 · 卡多奇（来源：Foghorn 官网）

而 Foghorn 技术依托的理论研究始于 10 年前。西格尔在斯坦福大学博士研究期间，主要探究被称为 “染色质重塑复合物” 这一错综复杂物质在大脑发育过程中所扮演的角色。众所周知，DNA 在细胞内紧紧盘绕，“染色质重塑复合物”参与其中解开一段代码，使其可供阅读、翻译。更具体地说，DNA 被包裹在称为组蛋白的蛋白质球上，“染色质重塑复合物”可以添加、移除或交换这些组蛋白核心，以帮助人体正确的时间”打开 “基因，让基因发挥正常的功能作用。虽然生物学家已经确定了” 染色质重塑复合物“几个家族（每个家族都由大约十几种蛋白质组成），但在人类中研究得最透彻的叫做 BAF。

直到 2013 年，西格尔有了两个里程碑式的发现。首先，她证明了 BAF 的某个特殊突变与”滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma）”这一癌症之前存在 100% 相关，这一突变”劫持“了染色质重塑复合物，使基因表达完全失常。其次，她综合了当时公布的肿瘤测序数据，计算出在超 25% 的癌症患者体内，BAF 均出现了不同程度的问题(Nat. Genet. 2013, DOI: 10.1038/ng.2628)。"我们当时被复合体中突变后果震惊了。" 西格尔说。

图丨 BAF（mSWI / SNF）和 PBAF 复合物在癌症中的主要作用（来源：Cold Spring Harbor Laboratory Press）

2014 年，刚刚毕业的西格尔成为了 Dana-Farber 癌症研究所的助理教授，并开启了一个新的研究领域，重点研究 BAF、其他染色质重塑复合物及其在癌症中的失调作用，业内对 BAF 新疗法也投来了热切的目光，西格尔曾在 C&EN 的采访中表示，曾有多家制药公司提出要资助她的研究，但她一一拒绝并选择创办了自己的生物技术公司，也就是上文中的 Foghorn。

“隐秘”的管线

与传统初创公司的发展策略不同，西格尔曾坚决反对 Foghorn 只专注于一两个候选药物，并将公司的目标定位在 “被更大的制药公司收购” 这件事上。

"我们的愿景更加宏伟，" 她说。

西格尔表示，为了将所有研究发现转化为疗法，Foghorn 有两个总体战略。首先，我们正在设计针对 BAF 中单个亚单位的化合物；其次，试图阻断 BAF 和其他被称为 “转录因子” 的蛋白质之间的相互作用，这些蛋白质可以引发 BAF 复合物发生错误的突变，诱发癌症的发生。

“这一切都是的重点在于让染色体复合物在正确的时间处在正确的位置、发挥正确的作用。”CEO 阿德里安解释到，“而一旦'出错’，产生的后果多种多样。”

例如，一种名为 SMARCB1 的 BAF 亚基的突变在所有的罕见儿科肿瘤——恶性肌瘤中均存在，其他亚单位的突变与某些卵巢癌和肾癌高比例相关。

虽然生物学原理令人信服，但众所周知，给转录因子 “下药”，或阻断它们的相互作用是十分困难，因为这些蛋白质不包含明显的口袋，因此小分子无法“抓住” 并有效结合。即使该公司取得成功，下一个挑战也将是招募合适的人在临床研究中测试其化合物。

染色质调控系统的众多突变给了 Foghorn 很大的发展空间。除了癌症之外，在少数情况下，已知染色质重塑复合物的功能失调会导致众多疾病。2019 年 4 月，西格尔曾在马萨诸塞州剑桥举行的一次会议上介绍了她的实验室正在进行的工作，以了解 BAF 突变在多种罕见的智力残疾综合症中的作用。

同时，公司的研究人员已经在 30 多种癌症中发现了 BRG1 突变，包括 12% 的非小细胞肺癌。患有这些突变的细胞像是 “断了一条腿的瘸子”。目前，Foghorn 已经开发出 BRG1 的小分子抑制剂。除了直接靶向 BAF 亚基外，Foghorn 还开始筛选能够破坏 BAF 和行为失常的转录因子之间相互作用的药物。2018 年，西格尔的实验室表明，一种名为 TMPRSS2-ERG 的突变转录因子融合蛋白，在超过一半的前列腺癌中被发现，它会与 BAF 结合，并将复合物“拖” 到它不应该开启的基因上（Mol.Cell 2018，DOI：10.1016/j.molcel.2018.06.040）。“这种劫持是一个反复出现的主题。”Kadoch 说，“类似的劫持在 95% 的尤文氏肉瘤患者体内均已发生。”

如今，该公司已经发展到近 60 名员工，并拥有 10 个活跃的小分子药物项目，但公司官网并无管线的详细信息披露。但值得注意的是，2010 年 7 月，Foghorn 曾与默克（Merck）达成合作，默克将利用 Foghorn 的 Gene Traffic Control™平台来开发和商业化针对单个转录因子失调的药物，用来治疗一系列癌症。而据 Foghorn 公开披露的消息可知，公司两款主要在研药物为 FHD-286（一种选择性变构 ATP 酶抑制剂）和 FHD-609（一种蛋白质降解剂），正被开发用于治疗血液癌症和实体瘤。

而虽然 Foghorn 占了先机，但它并不是唯一一家希望设计影响染色质重塑过程药物的公司。就在西格尔演讲结束后，在同一次会议上，诺华（Novartis）在剑桥的研发部门负责人杰伊 · 布拉德纳（Jay Bradner）宣布，该公司也在开发 BRG1 的抑制剂。

对于 Foghorn 来说，这个消息是验证了它的发展方向是正确的。"我们喜欢这个事实，“Flagship 的管理合伙人道格说，" 因为在一定程度上，如果没有其他人进入该领域，外界就会开始怀疑这一策略的可实施性到底有多大。”

参考：
https://foghorntx.com/our-science/

http://perspectivesinmedicine.cshlp.org/content/6/8/a026930.full

https://cen.acs.org/business/start-ups/Foghorn-Therapeutics-takes-aim-chromatin/97/i19

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