2021年ASCO摘要黑色素瘤合集7（中文翻译版）大放送-最权威的传递最新肿瘤治疗进展的宝典

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美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，汇集了世界一流的肿瘤学专家，分享探讨国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和治疗技术，很多重要的研究发现和临床试验成果也会选择在ASCO 年会上首次发布。

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01

【9587】CAcTUS：一项由生物标记物驱动的平行臂II期可行性试验，用于确定循环肿瘤DNA在指导晚期皮肤黑素瘤患者的靶向治疗与免疫治疗之间的转换中的作用。

First Author: Rebecca Lee, The Christie NHS Foundation Trust, Manchester, United Kingdom

背景：循环肿瘤DNA (ctDNA;血液中循环游离DNA的肿瘤来源部分)已被证明是许多癌症中肿瘤负担/进展的生物标志物。我们最近通过对一系列外周血样本进行ctDNA分析，准确监测了IV期黑色素瘤的治疗反应和耐药性。先前的临床前数据显示，BRAF抑制引发了T细胞浸润增加的微环境，改善了T细胞对黑色素瘤相关抗原的识别，并减少了可增强免疫应答的免疫抑制细胞因子的产生。我们的目的是验证ctDNA可以作为一种个性化的、实时的液体活检来识别的假设

方法：我们验证了ctDNA检测BRAF突变的方法是否为主要试验终点。我们设计了一项II期多中心，平行研究，涉及英国6个地区，以评估i）的主要目标。 ctDNA结果能否在7天之内转完并在临床相关的时间范围内采取行动ii）。评估针对性治疗的突变型BRAF的ctDNA水平比基线降低80％是否是指导转换为免疫治疗的适当“分界点”。次要终点包括每种疗法对免疫治疗的总体缓解率（ORR），放射学/临床和ctDNA确定的无进展生存期（PFS）。根据IV期或III期不可切除的皮肤BRAF突变性黑色素瘤，基线ctDNA BRAF变异等位基因频率（VAF）≥1.5％，ECOG 0/1/2，无症状性脑转移，无先前的佐剂nivolumabplus ipilimumab纳入标准，计划40名患者（N + I）。只要完成后复发> 6个月，就可以使用先前的辅助治疗达布拉非尼+曲美替尼（D + T）。将患者按1：1标准A组随机分配；在研究者选择D + T（分别为150mg BD + 2mg OD）或N + I（1 mg / kg N +3 mg / kg I每周3次，然后N 480mg每4周一次）的第一行中，然后切换至另一种治疗。在实验手臂B中；所有患者开始接受D + T治疗，每2周wqly监测一次BRAF ctDNA，然后第4周wqly监测。当ctDNA BRAF VAF发生相对于基线下降$ 80％时，患者切换到N + I。如果患者随后进行了N + I治疗，他们将恢复D + T。本研究在提交时招募了9名患者。临床试验信息：NCT03808441。研究赞助商：布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb），科视慈善和英国癌症研究组织。

参考文献：Rebecca Lee ,CAcTUS: A parallel arm, biomarker driven, phase II feasibility trial to determine the role of circulating tumor DNA in guiding a switch between targeted therapy and immune therapy in patients with advanced cutaneous melanoma. 2021 ASCO. abs 9587

02

【9588】临床试验正在进行中:defactinib (VS-6063)联合VS-6766 (CH5126766)用于转移性葡萄膜黑色素瘤患者的II期试验。

First Author: Rino S. Seedor, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA

背景：尽管原发性葡萄膜黑色素瘤(UM)治疗成功，但多达50%的患者随后发生系统性转移，其中多达90%的患者涉及肝脏。目前还没有美国fda批准的转移性葡萄膜黑色素瘤(MUM)治疗方法。在80-90%的UM中发现了编码异三聚体G蛋白α亚基的基因，即GNAQ和GNA11的激活突变。最近的研究表明，GNAQ/ gna11致癌信号通路涉及到一种非典型的激活YAP1的通路，与PLCb和PKC-MEK-ERK的激活不同，这可能解释了MEK抑制剂在MUM患者中的失败。黏着斑激酶(FAK)是一种酪氨酸激酶，它提供了Gaq和酪氨酸磷酸化网络之间的直接联系，控制YAP和UM的生长。有趣的是，UM代表了FAK过表达水平最高的人类癌症。最近的全基因组CRISPR-Cas9筛选显示，FAK和RAF/MEK共靶向可能为MUM治疗提供一种新的基于网络的精确治疗策略。

方法：这是一项研究人员发起的、前瞻性、单组、单机构的II期临床试验，评估了FAK抑制剂(defactinib, VS-6063)与RAF/ MEK抑制剂(VS-6766, CH5126766)联合治疗转移性葡萄膜黑色素瘤患者[NCT04720417]。该研究的主要终点是50%的疾病控制率(DCR)，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和疾病稳定(SD)，由RECIST标准1.1版确定。次要终点包括无进展生存期、总生存期和不良事件的因果关系。探索终点包括药效学分析，联合耐药性的机制，以及作为生物标志物的循环游离DNA的研究。这种联合治疗的疗效将采用Simon的两阶段设计进行评估。在I阶段，累计8例患者，如果这8例患者中总应答数为2或更少，则可以停止进一步纳入患者，得出DCR不能大于或等于50%的结论。否则II期将增加10例患者，样本量为18例。18岁或以上的葡萄膜黑色素瘤转移患者将符合条件(任何治疗方案)。Defactinib (200 mg)将与VS6766 (3.2 mg)口服，每周2次，共3周，28天为一个周期。将根据毒性考虑剂量修改。将继续进行治疗，直到获得最大的临床效益;恶化疾病的进展或出现无法忍受的副作用第一阶段的注册从2021年2月开始。临床试验信息:NCT04720417。研究赞助商:Verastem Oncology, Inc。

参考文献：Rino S. Seedor ,Clinical trial in progress: Phase II trial of defactinib (VS-6063) combined with VS-6766 (CH5126766) in patients with metastatic uveal melanoma. 2021 ASCO. abs 9588

03

【9589】Ipilimumab, nivolumab和tocilizumab作为晚期黑色素瘤的一线治疗

First Author: Inderjit Mehmi, The Angeles Clinic & Research Institute, A Cedar-Sinai Affiliate, Los Angeles, CA

背景：白细胞介素6 (IL-6)的功能是维持肝细胞，造血祖细胞，多种其他组织，并调节先天和适应性免疫系统。IL-6可能作为一种慢性炎症介质，在改变肝脏和循环骨髓细胞合成的急性期蛋白水平中发挥作用，这些蛋白已被证明与检查点抑制的短生存相关，并且是免疫抑制的。鉴于临床实践中IL-6受体阻断观察到的那些毒性的逆转，白介素-6的免疫调节特性也可能是免疫相关不良事件的部分原因。为了评估IL-6结合的阻断是否与接受ICB的患者在第24周时irAEs的减少和/或疗效(定义为总体应答率(ORR))的增加有关，我们在Ipilimumab和 nivolumab治疗的基础上增加了托珠单抗。

方法：当前的IItrial阶段分为两个阶段，旨在评估每6周至第24周施用的tocilizumab的安全性，耐受性和3-5级免疫相关毒性，并与1 mg / kg的ipilimumab和3 mg的nivolumab联用 / kg每3周一次，在诱导期12周内共4剂，然后每6周每2周一次给予nivolumab，每2周给予240 mg固定剂量，维持最多24周，nivolumabalone将每4周给予480 mg固定剂量此后最多2年。符合条件的患者包括年龄在18岁或以上，具有可测量且不可切除的III / IV期黑色素瘤（皮肤，手尖，粘膜）的患者，这些患者均未接受过全身治疗以治疗转移性疾病。允许进行辅助治疗（IFN-α，ipilimumab和/或nivolumab或pembroli zumab）。允许患有脑转移性黑色素瘤的患者，如果其神经学稳定且没有免疫抑制类固醇。在第一阶段将总共治疗18位患者，在第二阶段将治疗49位其他患者，共67例。比较数据来自Checkmate-511试验的N3I1组，其中与治疗相关的3-5 irAEs等级为33.9％，应答率为45.6％（1）。达到应计第一阶段的预定活动目标；第二阶段应计入账从2021年1月开始。

参考文献：（1）LebbéeC，Meyer N，Mortier L，Marquez-Rodas I等人。晚期黑素瘤患者与依匹木单抗联合使用时，Nivolumab的两种给药方案的评估。 IIIb / IV期CheckMate 511试验。 Journal of Clinical Oncology 2019 37:11，867-875。

临床试验信息：NCT03999749。研究赞助商：BMS和Genetech。

参考文献：Inderjit Mehmi, Ipilimumab, nivolumab and tocilizumab as first-line therapy for advanced melanoma.. 2021 ASCO. abs 9589

04

【9590】NCT04552223: nivolumab 联合BMS-986016 (relatlimab)用于转移性葡萄膜黑色素瘤(UM)患者的II期研究(CA224-094)。

First Author: Jose Lutzky, University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miami, FL

背景：葡萄膜黑色素瘤(UM)是一种罕见的疾病，但50%的患者最终会发展为转移性疾病，目前尚无有效的治疗方法。肝脏定向治疗、免疫治疗、靶向治疗和化疗活性有限。淋巴细胞活化基因3(lag3)是一种与t细胞效应功能降低和肿瘤逃逸相关的免疫检查点受体。临床前模型显示，LAG-3和PD-1的双重抑制产生协同抗肿瘤活性。最近的临床前数据显示，葡萄膜黑色素瘤CD8+ T细胞的检查点受体LAG3的表达程度大于PD1或CTLA4。因此，LAG3是UM检查点抑制剂免疫治疗的潜在候选药物。Relatlimab是一种从免疫转基因小鼠中分离出来的人LAG-3特异性抗体，它与LAG-3上定义的表位具有高亲和力和特异性，并能有效地阻断LAG-3与其配体MHC Class II的相互作用。

方法：这是一项开放标签、单臂、单位点研究者发起的II期研究，NCT04552223。基于Simon两阶段最大极小设计，13例患者将被纳入第一阶段。如果至少发现了一个反应，研究将进入第二阶段，并再招募14名患者。如果在27名患者中观察到4个或更多的反应，将拒绝原假设。当实际ORR为20%时，该设计实现了5%的I型误差和80%的功率。试验于2020年12月开始进行。截至2021年2月15日，4名患者已纳入第一阶段的累积。主要合格标准包括活检证实的转移性葡萄膜黑色素瘤患者，既往未经PD-1、CTLA-4和/或LAG-3阻断抗体治疗，且表现良好的患者。入组患者在门诊接受治疗。Nivolumab 480 mg与relatlimab 160 mg混合在同一袋中，每4周静脉给药60分钟以上，直到疾病进展或无法忍受的毒性长达24个月。主要终点是最佳客观缓解率(ORR)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、中位反应持续时间(mor)和不良事件(AEs)。相关研究将评估T细胞治疗前和治疗后在肿瘤微环境和血液中的特性。临床试验信息：NCT04552223。研究赞助商：西尔维斯特大学癌症中心试验资助人Bristol Myers Squibb。

参考文献：Jose Lutzky, NCT04552223: A phase II study of nivolumab plus BMS-986016 (relatlimab) in patients with metastatic uveal melanoma (UM) (CA224-094). 2021 ASCO. abs 9590

05

【9591】晚期黑色素瘤患者肿瘤内注射hu14.18-IL2的I/II期试验，结合局部放疗、nivolumab和ipilimumab

First Author: Mark R. Albertini, University of Wisconsin, Madison, WI

背景：我们正在研究一种肿瘤内(IT)原位疫苗策略，使用gd2反应性hu14.18-IL2免疫细胞因子(hu-IC)将注射的肿瘤转化为肿瘤抗原呈递增强的部位，正如在小鼠中所显示的那样。Hu-IC是一种人源化单克隆抗体(mAb)，与两个分子的IL-2在Fc区域共价连接。hu14.18单抗识别GD2，一种在神经外胚层来源的肿瘤中发现的二异神经节苷脂。我们以前学过静脉注射(IV) hu-IC和报道免疫激活和可逆毒性手术切除复发三期或四期黑色素瘤结合3课程第四hu-IC导致在某些患者长期患肿瘤生存。鼠阻止GD2 +肿瘤模型显示增强的抗肿瘤活性和T的招聘在这些模型中，放射治疗(RT)和IT hu-IC联合显著增强了抗肿瘤反应和免疫检查点封锁的反应。生物样本(血液和肿瘤)将被询问以确定生物学机制和开发生物标记物用于未来的测试。

方法：这项I/II期临床试验采用3 + 3设计，以确定IT hu-IC的最大耐受性或最大给药剂量(计划剂量水平:2mg /m2/天;降级剂量水平:1 mg/m2/天)，在单药(1A期:3-12例患者)、放疗后(1B期:612例患者)、放疗后并联合尼鲁单抗(1C期:6-12例患者)、放疗后并联合尼鲁单抗和伊匹单抗(1D期:31-34例患者)。该试验将评估安全性、抗肿瘤活性和免疫终点，并包括一个扩大的II期队列(1D期)。IT注射(每天一次x 3天)每21天注射一次，共4个周期，然后如果有反应/稳定的疾病和残余可注射肿瘤，可以每28天注射一次，最多13个周期。主要纳入标准:1)组织学证实，恶性黑色素瘤晚期(IV期)或手术无法治愈;2)至少有1个(最好是2个)可安全重复注射IT的部位;3)必须接受或拒绝接受至少一种FDA批准的治疗，无论是辅助治疗还是转移性疾病，这些治疗对生存率有影响。截至2021年2月4日，已有两名受试者进入IA阶段。参考文献:(1)King DM等。肿瘤临床杂志22:4463-4473,2004。(2)Albertini MR等。Can Imm Imm 67(10):1647-1658, 2018。(3)Yang RK等。J of Imm 189:2656-2664, 2012。(4)Morris ZS等Can Res 76:3929-3941, 2016。临床试验信息:NCT03958383。研究赞助商:美国国立卫生研究院，其他基金会，美国国立卫生研究院，对UWCCC的慈善捐赠。

参考文献：Mark R. Albertini, Phase I/II trial of intratumoral administration of hu14.18-IL2, with local radiation, nivolumab, and ipilimumab in subjects with advanced melanoma.2021 ASCO. abs 9591

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【9592】II期开放标签研究，研究domatinostat联合avelumab治疗晚期不可切除/转移性默克尔细胞癌的有效性和安全性:MERKLIN 2研究。

First Author: Alexander Christopher Jonathan Van Akkooi, Department of Surgical Oncology, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands

背景：默克尔细胞癌（MCC）是由默克尔细胞多瘤病毒或长时间暴露在阳光下引起的罕见但高度侵袭性的人类皮肤癌，占十种。自从全球批准avelumab以及随后的pembrolizumab（仅限美国）以来，抗PD-（L）1抗体疗法已成为近年来晚期/转移MCC患者的治疗标准。尽管如此，仍有很大一部分MCC患者对单抗PD-（L）1抗体无反应或复发。最近的临床前数据表明，小分子选择性I类组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACi）domatinostat可以克服MCC对检查点抑制剂耐药的关键机制。这些逃逸机制包括抗原加工和呈递机制的表观遗传下调，因此认为使用domatinostat的治疗可以很好地调节肿瘤环境，从而可以引入抗PD–（L）1治疗，从而改善和维持临床疗效。

方法：该研究是一项II期、多中心、单臂临床试验，采用口服hdacdomatinostat联合抗pd - (L)1抗体avelumab治疗既往抗pd - (L)1治疗进展的晚期不可切除/转移性MCC患者。ClinicalTrials.gov标识符:NCT04393753。主要纳入标准为:组织学证实的MCC, ECOG表现状态≤1，晚期、不可切除III期或转移IV期的MCC，以及计划首次给药前12周内既往进行抗pd - (L)1抗体单药治疗的进展。主要排除标准是:有严重的抗pd - (L)1治疗相关不良反应史，禁止进一步进行avelumab治疗，除抗pd - (L)1抗体单药治疗外，既往系统性抗肿瘤治疗超过一条(排除:在计划给药前2周内对单个病灶进行姑息性放射治疗)、显著的活动性或慢性疾病(感染、免疫缺陷、心血管疾病、精神疾病)。在欧洲和美国的46个临床研究地点共有40名患者。抗肿瘤活性将根据RECIST v1.1的客观缓解率进行初步评估，作为探索性分析。次要目标包括多马替司他联合阿韦鲁单抗的额外疗效评估、安全性、生活质量和药代动力学。相关目的包括评价生物标志物与临床获益的相关性。第一位患者于2020年10月16日入组，46个临床站点中有21个处于活跃状态，截至2021年2月15日，40个计划患者中有4个已入组。临床试验信息:NCT04393753。研究赞助商:4SC AG

参考文献：Alexander Christopher Jonathan Van Akkooi, A phase II, open-label study to investigate the efficacy and safety of domatinostat in combination with avelumab in patients with advanced unresectable/metastatic Merkel cell carcinoma progressing on anti-PD-(L)1 antibody therapy: The MERKLIN 2 study.2021 ASCO. abs 9592

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【9593】Winship 4851-19：针对高危皮肤鳞状细胞癌的新辅助和西米普利单抗的初步研究

First Author: Michael C. Lowe, Department of Surgery, Emory University, Atlanta, GA

背景：2018年，PD-1抑制剂cemiplimab获批用于无法通过手术或放疗治愈的局部晚期或转移性皮肤鳞状细胞癌(cSCC)。该批准是基于二期EMPOWER-CSCC-1试验的结果，该试验显示客观缓解率为47%，其中相当一部分患者经历了持久缓解。然而能够进行治疗性手术的高风险cSCC患者不适合检查点抑制剂治疗，但即使提供辅助放疗，仍有较高的复发率和/或全身进展。根据在其他皮肤恶性肿瘤的新辅助治疗中使用检查点抑制剂治疗的数据，假设在围手术期使用cemiplimab治疗，将改善手术结果并降低可切除的高危cSCC患者的长期复发率。

方法：Winship 4851-19是一项关于cemiplimab单抗用于高风险可切除性cSCC的新辅助和辅助治疗的单组试验研究(NCT04428671)。在新辅助治疗阶段，患者每三周接受三剂量的cemiplimab，随后进行标准护理手术。在临床适宜时，研究者可酌情提供放射治疗。在辅助期(术后+/-放疗)，患者每三周接受cemiplimab以完成一年的治疗。符合条件的患者必须具有可手术切除的组织学证明的高风险cSCC，其定义为：结节性病变伴囊外扩张或一个结节直径≥20mm；离原发灶> 2cm的在途转移; T4头颈部原发性肿瘤；周围神经侵犯;或伴有＞N2b淋巴结转移，＞4cm或骨侵犯或组织学分化差的复发性cSCC。患者不能接受先前的免疫治疗，必须具有0或1的ECOG表现状态。主要目的是确定病理反应率。次要目标包括评估局部和远处复发以及总体生存率。我们还计划评估新鲜肿瘤和血液的免疫特性，以评估新辅助西米普利单抗对肿瘤微环境和循环免疫反应的影响。迄今为止，已有20名患者中的5名入选。该样本量是根据可行性和及时注册的能力来选择的。临床试验信息：NCT04428671。研究赞助商：Regeron。

参考文献：Michael C. Lowe, Winship 4851-19: A pilot study of neoadjuvant and adjuvant cemiplimab for high-risk cutaneous squamous cell carcinoma..2021 ASCO. abs 9593

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【9594】binimetinib联合imatinib治疗不可切除的KITmutant黑色素瘤患者的II期研究。

First Author: Katy K. Tsai, University of California, San Francisco, San Francisco, CA

背景：免疫检查点抑制剂(ICI)改变了晚期黑色素瘤患者的治疗方法，BRAF/MEK抑制剂也改变了BRAF v600突变型黑色素瘤患者的治疗方法。然而肢端或粘膜黑色素瘤患者需要更多的选择，因为他们对ICI的客观应答率(ORR)较低，BRAF V600驱动突变的发生率较低。这种BRAF突变仅在5-10%的肢端/黏膜黑色素瘤中发现，而KIT突变/扩增在10-20%中发现。即使存在，KIT改变也不能保证对KIT抑制有反应，只有大约三分之一的概率有反应，如之前的3个II期研究所示。大量kit突变的黑色素瘤已被证明存在NF1或SPRED1缺失，最近的临床前工作显示，这种改变与RAS负抑制的缺失相关，导致RAS激活和MEK依赖。我们假设NF1或SPRED1缺失与KIT突变共同推动黑素瘤发生和对KIT抑制的耐药性，并提出通过联合方法靶向治疗来靶向这一脆弱性。这项II期研究将首次评估binimetinib 联合imatinib在kit突变型黑色素瘤患者中的疗效和安全性。

方法：这是一项研究者发起的II期研究，binimetinib联合伊马替尼用于BRAF V600 WT、kit突变的不可切除黑色素瘤进展或不符合ICI条件的患者(NCT04598009)。通过clia认证的检测平台，患者的病情为不可切除的IIIB/C/D期或IV期黑色素瘤，为BRAF V600 WT和KITmutant，Pts≥18，性能状态为ECOG 0-2，这是经CLIA认证的测试平台进行的BRAF V600 WT和KIT突变。 Pts将在先前的ICI或其他标准治疗（SOC）治疗上取得进展，或者不符合或无法耐受SOC治疗。如果临床稳定并且在研究开始之前确定不需要中枢神经系统特异性治疗，则有脑转移的Pts才是合格的。不包括先前用MEK抑制剂处理过的点。Simon两阶段Minimax设计;真实反应率为0.1的零假设将在单边选择中进行检验。第一阶段将累积15个PTS。如果有1英镑的回复，研究将停止。否则将累积10分，总共25分。如果观察到≥6的响应，则将拒绝真实响应率为0.1的原假设。当真实响应率为0.3时，这会产生0.05的I型错误率和0.8017的功效。主要终点：ORR（RECIST）。次要终点：反应持续时间，无进展生存期，总生存期，临床受益率（CR，PR或SD≥16周），安全性概况（CTCAE）。探索性目标包括调查临床反应与基线NF1和SPRED1状态之间的关联，以及获得性耐药的病理逻辑相关性。研究于2020年12月开始招募患者，并且正在进行中。临床试验信息：NCT04598009。研究赞助商：Array / Pfizer

参考文献： Katy K. Tsai, Phase II study of binimetinib with imatinib in patients with unresectable KITmutant melanoma.2021 ASCO. abs 9594

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【9595】在晚期葡萄膜黑色素瘤中，Ib期/随机II期研究联合ipilimumab + nivolumab肝穿刺灌注治疗:CHOPIN试验

First Author: Thaï s M.L. Tong, Leiden University Medical Center, Department of Medical Oncology/Radiology, Leiden, Netherlands

背景：葡萄膜黑色素瘤（UM）虽然很少见，但却是成人中最常见的眼内恶性肿瘤。葡萄膜黑色素瘤（UM）虽然很少见，但却是成人中最常见的眼内恶性肿瘤。尽管成功治愈了原发性肿瘤，所有患者中约有一半仍将发展转移性疾病，主要在肝脏。在过去的30年中，转移性UM的预后很差，总生存期（OS）并没有改善。缺乏有效的全身疗法，但最近的文献表明，与单一疗法相比，将免疫疗法与ipilimumab/nivolumab（IPI / NIVO）相结合具有更好的疗效。经皮肝灌注(PHP)是一种以肝脏为导向的治疗方法，允许将大剂量的美法伦递送到肝脏，且全身毒性有限。PHP的疗效已在II期临床试验中得到证实，包括肝显性转移或仅肝转移的患者。在本研究中，我们结合了PHP和IPI/NIVO，目的是诱导协同效应，改善疾病控制。1b期的目的是确定IPI/ NIVO与PHP联合使用时的最大耐受剂量(MTD)。以下随机II期试验旨在确定IPI/NIVO联合PHP与单独PHP的疗效。

方法：我们启动了一项前瞻性、单中心、Ib期和随机II期试验，总共最多有88名患者。根据RECIST 1.1和WHO评分0-1确定有可测量的UM肝转移的患者纳入。排除标准为年龄≥ 75岁，全身免疫抑制药物治疗和既往全身治疗转移性UM。Ib期是一项由两个队列组成的剂量递增研究。IPI和NIVO的剂量分别从第1组的1mg/kg和1mg/kg增加到第2组的1mg/kg和3mg/kg。在两个队列中，PHP的美法伦剂量为3mg/kg(最大剂量为220mg)。疗程为12周，包括4个疗程的IPI/NIVO和2个PHP在第1周和第7周。在第二阶段，IPI/NIVO和PHP联合治疗组采用了与Ib阶段相同的治疗方案。第二个治疗臂由2个PHP组成，间隔6周。随访包括实验室检查、胸部/腹部ct和肝脏mri。安全性和毒性根据CTCAE V5.0进行评估。根据RECIST 1.1和irRECIST评估放射反应。Ib期的主要目标是确定MTD定义的IPI/NIVO与PHP联合治疗的安全性。在II期研究中，主要目标是IPI/NIVO与PHP联合治疗的疗效(以1年无进展生存期为标准)。次要目标包括操作系统和总体反应率。Ib期的队列1和队列2已经完成，没有剂量限制毒性，MTD定义为IPI 1 mg/kg和NIVO 3 mg/kg。第二阶段的预提工作于2020年12月开始。更新将在2021年ASCO上提出。临床试验信息:NCT04283890。研究赞助商:Bristol Myers-Squibb、Delcath System Inc。

参考文献： Thaï s M.L. Tong, Phase Ib/randomized phase II study combining hepatic percutaneous perfusion with ipilimumab plus nivolumab in advanced uveal melanoma: The CHOPIN trial.2021 ASCO. abs 9595

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