嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识（上）
文献报道，近50%的患者ANCA检测阳性。1951年由Churg和Strauss发现并报道，曾称为Churg-Strauss综合征(Churg-Strauss syndrome，CSS)或变应性肉芽肿性血管炎(allergic granulomatosis and angiitis, AGA)。2012年Chapel Hill会议根据其临床及实验室检查特点将其更名为EGPA。国外报道的总患病率为10.7～13.0/百万，年发病率为0.5～6.8/百万。支气管哮喘人群中EGPA的发病率为0～67/百万，年发病率则高达64.4/百万，远高于总人群中EGPA的发病率。我国尚缺乏流行病学资料。
EGPA发病高峰年龄为30～40岁，男女均可发病，病因不明。与其他血管炎不同，EGPA最早且最易累及呼吸道和肺脏，绝大多数首发症状为喘息样发作和鼻-鼻窦炎症状，因此首诊于呼吸内科，且常误诊为难治性支气管哮喘(简称哮喘)。随着病情的进展，全身多系统均可受累并造成不可逆的器官损害。大部分EGPA患者在出现多器官损害后才得以确诊，给治疗带来困难，并影响预后。提高对EGPA的认识，特别是如何在难治性哮喘人群中早期发现EGPA患者，是EGPA早期诊断、规范治疗、提高疗效、降低疾病致残率和病死率的关键。
EGPA可累及多系统或器官，由于我国缺乏EGPA大样本的临床数据和资料，不同学科对该病的描述与诊治存在差异。为进一步提高我国各学科对该病的系统认识及临床诊疗水平，由广州呼吸健康研究院钟南山院士、陈荣昌院长及中山大学附属第三医院风湿科古洁若教授牵头，广泛征求国内外多学科专家的意见，同时参考国内外近年来EGPA的研究成果与诊治经验，制定了我国首个EGPA诊治规范多学科专家共识。
EGPA的临床表现
EGPA可累及鼻窦、肺、皮肤、神经系统、心脏、胃肠道、肾脏等多个脏器，其中绝大多数患者存在哮喘和(或)变应性鼻炎。目前认为，EGPA的发病机制为ANCA介导的血管壁损伤和嗜酸粒细胞浸润。ANCA介导的EGPA以肾脏受累为主，还可出现紫癜、肺泡出血、鼻窦炎等，周围神经病变的发生率较高；而嗜酸粒细胞浸润介导的EGPA以肺部受累为主，心脏受累(如心包炎和心肌病)、胸腔积液和发热的发生率更高。EGPA自然病程可分为前驱期、组织嗜酸粒细胞浸润期和血管炎期，但不是所有EPGA患者均会经历3个分期，且分期没有明显的界限，可同时出现喘息、嗜酸粒细胞浸润和血管炎的表现。
EGPA前驱期除出现一般症状如发热、全身不适外，常出现多种呼吸道疾病症状，约96%～100%的患者可出现喘息、咳嗽、呼吸困难等，与单纯哮喘难以鉴别。大部分患者有多组鼻窦受累，少部分患者可累及眼眶，极少数患者可出现鼻腔或鼻窦肉芽肿、出血及鼻腔结痂等肉芽肿性血管炎改变，还可出现分泌性中耳炎及神经性耳聋等。组织嗜酸粒细胞浸润期常表现为外周血嗜酸粒细胞增多及器官浸润(包括肺、心肌、胃肠道等)，60%～70%的患者出现肺部受累。组织嗜酸粒细胞浸润期可持续数月或数年，有些患者亦可出现在血管炎期。血管炎期常表现为严重的喘息、呼吸困难及系统性(坏死性)血管炎引起的一系列继发性改变，如发热、咯血、皮肤损害、心功能不全、肾功能不全及神经系统损伤等。
1．呼吸系统受累：
大部分EGPA患者以喘息发病，95%以上的患者有喘息、咳嗽等病史，75%的患者出现变应性鼻炎，是EGPA的典型初始症状，患者也可出现反复发作的鼻炎或鼻息肉。肺部游走性或一过性浸润影是EGPA的特征性影像学表现之一，该特征被列为1990年美国风湿病学会对于该疾病的分类标准之一。胸部高分辨率CT对EGPA肺实质病变的显示更为敏感，约86%的活动期EGPA可出现肺部磨玻璃影，25%可发现肺外周小结节影。另外，有66%的患者表现为气道壁增厚和支气管扩张。肺部浸润并非EGPA的特异性表现，需除外其他嗜酸粒细胞性肺疾病。肺活检发现肺组织以及肺、支气管小血管内外和(或)血管壁嗜酸粒细胞浸润，可高度提示EGPA的诊断。
2．心脏受累：
心脏受累严重者预后差，是EGPA的主要死亡原因(约占50%)。约27%～47%的EGPA患者可出现心脏受累并出现相应的临床表现，可出现心肌、心内膜、心包和冠状动脉受累，表现为扩张性心肌病、嗜酸粒细胞性心内膜炎、嗜酸粒细胞性心肌炎、冠状动脉血管炎、心脏瓣膜病、充血性心力衰竭、心包炎及心包积液等。
3．胃肠道受累：
发生率为37%～62%，可出现腹痛、腹泻、消化道出血甚至肠道穿孔等胃肠道症状。活检可发现胃肠壁嗜酸粒细胞浸润。少部分可见肉芽肿形成或结节性肿块，导致肠梗阻。若病变侵犯浆膜，可导致腹膜炎、腹水。此外，胃肠道血管炎可引起胃肠道缺血性改变。
4．神经系统受累：
见于约70%的患者，可有多发性单神经炎或感觉运动混合性外周神经病变。典型的多发性单神经炎表现为垂腕或足下垂，可经神经传导检查或神经活检确诊。25%的患者有中枢神经系统受累，表现为脑部弥漫性病变及脑血管事件。尽管中枢神经系统受累少见，但仍为本病的主要死亡原因之一。任何合并神经系统症状的哮喘患者均需除外EGPA。
5．肾脏受累：
EGPA肾脏受累较显微镜下多血管炎(microscopic polyangitis，MPA)或肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)少见。尽管发生肾血管炎者较少(约1/3)，且严重程度较低，但可迅速从单纯尿检异常发展为急性进展性肾小球肾炎。有些患者确诊时即出现慢性肾功能衰竭，其中寡免疫复合物局灶性、节段性、坏死性伴或不伴新月体形成的肾小球肾炎是最具特征性的表现。偶见嗜酸粒细胞明显浸润的肾小管间质性肾炎，部分患者出现系膜增生性肾小球肾炎或局灶性、节段性肾小球硬化。
6．皮肤受累：
70%的患者可出现皮肤受累，是血管炎期的主要表现之一，常表现为分布在四肢和头皮的紫癜、结节及丘疹等。多发的斑丘疹、多形性红斑、网状青斑、水疱、无菌性脓疱、淤点、淤斑和荨麻疹等均可在疾病的不同阶段出现，丘疹和结节状病变可能会发生坏死或破溃。
病史与辅助检查
1．病史及体检：
仔细询问病史并进行体检，及早发现EGPA可疑病例。需要认真询问多器官受累的表现，同时需特别注意，长期口服糖皮质激素(激素)可能掩盖多器官受累的表现。
2．外周血和呼吸道嗜酸粒细胞：
外周血嗜酸粒细胞增多是EGPA的特征之一，但其血嗜酸粒细胞的绝对值低于特发性嗜酸粒细胞增多综合征(Idiopathic hypereosinopllilic syndrome，IHES)，可出现于病程的任何阶段。外周血嗜酸粒细胞的比例常高于10%，是EGPA诊断依据之一。长期口服激素(包括含有激素的中药复方)可影响外周血嗜酸粒细胞的实际水平。仔细询问病史，尤其是了解发病时或治疗前的血嗜酸粒细胞比例，有助于早期发现EGPA。EGPA喘息症状出现时常伴有外周血嗜酸粒细胞比例增高。此外，诱导痰或支气管肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸粒细胞明显增高也是重要特征之一，EGPA患者BALF中嗜酸粒细胞的比例可高达25%以上。
3．ANCA：
ANCA的检测必须同时采用间接免疫荧光法(indirect immunofluorescence，IIF)和酶联免疫吸附测定法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)两种方法。IIF法中，若中性粒细胞胞质的免疫荧光检测为阳性，称为胞质型ANCA阳性(c-ANCA)；若中性粒细胞的细胞核周围免疫荧光检测为阳性，称为核周型ANCA阳性(p-ANCA)。用ELISA法测定时，c-ANCA阳性者丝氨酸蛋白酶-3(proteinase-3, PR3)抗体阳性，即PR3-ANCA阳性；p-ANCA阳性者，髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)抗体阳性，即MPO-ANCA阳性。约38%～50%的EGPA患者p-ANCA阳性，其中p-ANCA阳性的患者中92%～100%为MPO-ANCA阳性，约9%的EGPA患者为c-ANCA阳性，但ANCA阴性时不能排除EGPA的可能性。ANCA阳性患者出现发热及肾脏受累的发生率高，胸部影像学出现较多的肺部蜂窝影样改变，而ANCA阴性患者的通气功能明显下降 。
4．血清免疫球蛋白测定：
EGPA血管炎期血清IgE和IgG水平升高，为EGPA的特征之一，但需与其他IgE和IgG水平升高的疾病相鉴别，如变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)、恶性肿瘤及其他结缔组织病等。血IgE和IgG水平与EGPA病情相关，血管炎反复发作时，血IgE和IgG可持续升高，EGPA病情缓解时下降。此外，EGPA前驱期变应原特异性IgE (specific IgE, sIgE)可以增高。
5．其他血液学指标：
ESR和C反应蛋白可呈中度升高，与疾病活动性相关。γ-球蛋白及α-球蛋白均可升高；类风湿因子滴度阳性，补体可升高。多数EGPA患者可出现轻至中度贫血。部分患者血癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)轻度升高。
6．尿常规检查：
可见血尿和(或)轻度蛋白尿，可伴尿白细胞增多或多种细胞管型。
7．影像学检查：
鼻窦CT检查可发现鼻窦炎的表现。肺部影像学表现为多变的游走性病变，激素治疗后短时间内变化明显。常见的影像学异常包括广泛的支气管壁增厚、斑片状磨玻璃影和肺纹理增粗，还可出现多发小叶中心结节、树芽征、小结节、空气潴留、支气管痰栓、肺气肿、实变灶、支气管扩张、肺小血管纹理增粗、肺不张、肺间质性改变、纵隔淋巴结肿大、胸腔积液及胸膜增厚等，这些肺部影像学表现是EGPA与难治性哮喘鉴别的重要依据之一。此外，影像学检查也是发现多器官受累的重要手段，应采用超声与核磁共振成像(MRI)对心脏、肾脏、肝脏和血管系统等进行全面检查。
8．组织病理学检查：
病理学检查对EGPA的诊断非常有帮助。EGPA病变可以累及肺脏、心脏、肾、皮肤、胃肠道、淋巴结、胰腺及脾脏等，典型的表现为肉芽肿和坏死性病变，坏死灶内可见嗜酸粒细胞、嗜酸性坏死碎片或夏科-雷登结晶，周围有类上皮细胞和多核巨细胞形成的肉芽肿。病变早期没有出现血管炎时，可仅见组织内嗜酸粒细胞浸润。血管炎期，可见小至中等大小的血管壁纤维素性坏死、嗜酸粒细胞和淋巴细胞浸润。嗜酸粒细胞主要分布在血管壁内层，可同时表现为坏死及肉芽肿形成。这种损伤进展缓慢，直到血管壁纤维化及管腔闭塞。病变后期，病理表现为小血管栓塞、血管壁弹力纤维破坏，嗜酸粒细胞浸润不明显。肺部受累的EGPA，经支气管镜肺活检(TBLB)病理发现典型坏死性肉芽肿性病变的阳性率不高，电视胸腔镜手术肺活检的临床价值高于TBLB，但由于是有创性检查，应慎重。
9．肺功能检查：
肺功能检查的项目主要包括肺通气功能、肺弥散功能、支气管激发试验及支气管舒张试验等，推荐作为常规检测项目。无条件行支气管激发试验的医院可动态监测肺功能的变化或呼气峰流速(peak expiratory flow，PEF)的变异率。EGPA患者的肺功能变化可与哮喘类似，存在可逆的气流受限和气道高反应性，但气道高反应性检查阴性时不能排除EGPA的可能。EGPA出现肺部浸润时，常伴有肺弥散功能下降。肺功能检查是指导治疗和评估疗效的重要参考指标之一。
10．其他辅助检测：
(1)超声心动图：可协助判断心脏受累情况；
(2)呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)检测：增高(>50 ppb)提示激素治疗反应好，可协助评估上、下气道炎症治疗前后的变化；
(3)胃肠镜检查：有消化道症状及高度疑诊EGPA累及消化道的患者适用。
（未完待续）
来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(7) : 514-521.