一线氟维司群，帕博西尼联合治疗内分泌敏感型HR+/HER2-转移性乳腺癌有效

二期FLIPPER试验（GEICAM/2014-12；NCT02690480）首次分析表明，治疗内分泌敏感激素受体（HR）阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者时，与单独使用氟维司群和安慰剂相比，一线氟维司群（fulvestrant，Faslodex）与帕博西尼（palbociclib，Ibrance）联合应用，在1年内改善了患者的无进展生存期（PFS），达到了试验的主要终点。

2020年欧洲肿瘤医学学会（ESMO）虚拟大会上公布的这些数据还发现，与单独使用氟维司群相比，该双重疗法可改善中位PFS、客观缓解率（ORR）和临床受益率（CBR），并显示出可控制的毒性。

Joan Albanell博士在ESMO会议上展示试验结果时，说：“在内分泌敏感型疾病的一线疗法中，氟维司群+帕博西尼优于氟维司群+安慰剂，这些数据提供了证据。”

根据3期PALOMA-3试验的结果，氟维司群和帕博西尼被证明是治疗HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的标准疗法，这些患者在先前的内分泌治疗中疾病进展或复发，其总生存期（OS）与单用氟维司群相比有显著改善。然而，该试验不包括内分泌敏感疾病患者。FLIPPER试验旨在探讨一线环境下，治疗HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者（包括内分泌敏感疾病患者）时，在氟维司群中添加帕博西尼的益处。

FLIPPER试验是一项正在进行的随机、双盲、平行组、多中心、国际试验，招募绝经后妇女；HR阳性，HER2阴性转移性乳腺癌；内分泌敏感疾病，定义为至少5年辅助内分泌治疗后复发，无病间隔超过12个月，或新发转移性疾病；ECOG表现状态为0至2；也未治疗过转移性疾病。

共有189名患者被随机分配到氟维司群和帕博西尼的实验组（n=94）或氟维司群和安慰剂的对照组（n=95）。在试验开始时，患者按内脏转移与非内脏转移、新发与复发进行分层。

在第一个周期的第1天和第15天服用500mg的氟维司群，之后每28天服用一次。帕博西尼给药量为125mg，每28天周期，用药3周，停药1周。治疗一直持续到疾病进展、症状恶化、不可接受的毒性、死亡或退出试验。

主要终点是研究人员使用RECIST v1.1标准评估的1年PFS率。次要终点包括中位PFS、OS、ORR、CBR、1年和2年OS率、安全性和耐受性以及健康相关的生活质量。研究人员还试图找出有希望的缓解、检测、耐药性生物标志物。

中位随访时间28.6个月（范围1.5-44.8）后，1年时氟维司群和帕博西尼组的PFS率为83.5%，而氟维司群和安慰剂组为71.9%（HR，0.55；80%CI，0.36-0.83；P=.064），达到主要终点。

实验组的中位PFS为31.8个月（80%CI，30.3-33.4），对照组的中位PFS为22个月（80%CI，18.5-25.1）（校正HR，0.52；80%CI，0.39-0.68；P=.002）。

接受氟维司群和帕博西尼治疗的内脏疾病患者（n=57）的中位PFS为30.9个月，而氟维司群和安慰剂组为19.4个月（n=57；HR，0.53；80%CI，0.38-0.73；P=.013）。1年时，双重疗法和氟维司群单药疗法的PFS率分别为81.8%和69.6%（HR，0.55；80%CI，-.33-0.92；P=.1397）。

在非内脏疾病患者中，氟维司群和帕博西尼组的中位PFS为33.4个月（n=37），而单用氟维司群组的中位PFS为25.6个月（n=38），（HR，0.60；80%CI，0.38-0.94；P=.148）。联合用药组1年PFS率为85.9%，单用氟维司群组为75.4%（HR，0.54；80%CI，0.26-1.01；P=.2688）。

新发转移性疾病患者中，氟维司群和帕博西尼组的中位PFS为33.4个月（n=44），而单用氟维司群组为16.4个月（n=42；HR，0.30；80%CI，0.20-0.45；P<.001）。12个月时，实验组PFS率为90.5%，而对照组为60.2%（HR，0.20；80%CI，0.10-0.41；P=.004）。

复发性疾病患者中，氟维司群和帕博西尼组的中位PFS为30.5个月（n=50），而单用氟维司群组为27.3个月（n=53；HR，0.89；80%CI，0.62-1.28；P=.679）。12个月的PFS率分别为80.8%和77.3%（HR，1.21；80%CI，0.69-2.12；P=1）。

“在这些探索性试验中，结果是产生假设的，必须这样解释。”西班牙巴塞罗那德马医院肿瘤内科主任Albanell博士说。

数据截止时，OS数据尚未成熟，在ESMO演示期间未报告。

大多数亚组分析倾向于在氟维司群中增加帕博西尼。ECOG表现状态为1（HR，0.32）、新发转移性疾病（HR，0.30）、多个转移部位（HR，0.44）、孕酮受体阳性（HR，0.43）和管腔A样疾病（HR，0.37）的患者尤其能从帕博西尼的增加中获益。

实验组的ORR为68.3%，对照组为42.2%（优势比，2.9；80%Cl，1.79-4.62；P=.004）。CBR被定义为至少24周的缓解加疾病稳定，联合用药组的CBR为90.4%，而单用氟维司群组为80.0%（优势比，2.3；80%CI，1.33-4.03；P=.048）。

实验组89.4%的患者出现了与治疗相关的不良反应（AE），对照组62.1%的患者出现不良反应。实验组约有15%的患者停止了帕博西尼，4.3%的患者停止了所有试验药物，而对照组中有4.2%的患者停止了治疗。实验组有26.6%的患者出现严重不良反应，而对照组为20.0%。实验组报告了两例死亡事件，但均被认为与治疗无关。

在实验组中，最常见的与治疗相关的血液学不良反应为中性粒细胞减少症（68.1%）、白细胞减少症（26.6%）、淋巴细胞减少症（14.9%）和贫血（3.2%），所有这些都是3/4级。未发现发热性中性粒细胞减少症。最常见的非血液学治疗相关不良反应为疲劳（12.8%）、腹泻（3.2%）、便秘（3.2%）和丙氨酸转氨酶升高（3.2%），均为2至4级。

Albanell博士指出，实验组有3例出现肺炎（2个1级和1个3级）；2例血栓栓塞事件（1个2级和1个3级）。

参考文献：

https://www.cancernetwork.com/view/frontline-fulvestrant-palbociclib-combo-effective-for-endocrine-sensitive-hr-her2-metastatic