乘风破浪的二甲双胍，会成为下一个阿司匹林级的「神药」吗？
本文作者：一节生姜
二甲双胍最近很忙。
糖尿病作为一种常见慢性病，仅中国的糖尿病患者就已经超过 1 亿，居世界首位。[1]
糖尿病的池子已经很大，但二甲双胍绝非池中之物。
除了作为一线降糖药，层出不穷的研究陆续表明，二甲双胍在抗癌、生发、减肥、逆生长等人类无比盼望改变的领域崭露头角。
如果药物也有饭圈，二甲双胍绝对是当之无愧的新一代「顶流」，与上一代「万能神药」阿司匹林分庭抗礼，平分秋色。
乘风破浪的二甲双胍，会成为下一个阿司匹林吗？
两代神药的 battle
顶流的诞生：二甲双胍的前世今生
二甲双胍是一种西药，但这个「神药」并不是从石头缝里蹦出来的，它跟一种传统的药用植物大有关系。
早在中世纪，法国人就使用紫丁香（又叫山羊豆， goat's rue）来治疗多尿症。而紫丁香的主要活性成分，是胍，在 1918 年被证明有降低血糖的功效。
紫丁香的这个功效是谁发现的呢？
应该是山羊。如果不是山羊爱吃紫丁香，这种植物就不会有「山羊豆」之名。
一般的吃瓜群众，大概不会明白吃「胍」山羊在干什么。
我推测，应该有一位法国的「李时珍」，注意到生病的山羊吃了紫丁香病就好了，才开始把这种常见的植物作为一种草药。
紫丁香（图虫创意）
上世纪 20 年代后，胍的一些衍生物被化学合成出来，并开始试用于治疗糖尿病，但是由于存在乳酸酸毒性的问题，尤其是在胰岛素问世之后，这些胍衍生物就被停用了。
上世纪 40 年代后，二甲双胍抗疟疾的功能引起了研究人员的重视，也有人也尝试用二甲双胍来治疗流感。
很显然，二甲双胍这两个在当年相当激动人心的功能，最后也没有坐实。但是它降糖、治疗非胰岛素依赖型糖尿病的功能，通过了正式的临床试验，并在 1995 年获得美国 FDA 的批准 [22]。
我们梳理了 14 种二甲双胍潜在的新功能。
抗癌：对携带 EGFR 突变的晚期肺腺癌患者，同时使用二甲双胍和靶向药进行一线治疗，患者能获得比单独使用靶向药更长的生存期 [2]；二甲双胍与血红素联用，可以用来有效抑制三阴乳腺癌的生长 [3]；
防癌：长期服用二甲双胍的 2 型糖尿病患者，卵巢癌风险下降 82% [5]；在根除了幽门螺旋杆菌感染的糖尿病患者中，使用二甲双胍让胃癌风险降低51% [6]；
益寿延年：动物实验表明，喂食小鼠二甲双胍之后，雌性小鼠的寿命能延长 37.8% [7];
逆生长：9 名 51～65 岁的志愿者，使用生长激素、脱氢表雄酮（DHEA）和二甲双胍一年之后，平均表观遗传学年龄减少了 2.5 岁，免疫系统也有恢复活力的迹象 [8]；
修复大脑损伤：给雌性小鼠注射二甲双胍，小鼠神经干细胞数量增加 [9]；
减肥：对于有糖尿病高风险的人群，服用二甲双胍的受试者体重平均下降 2 公斤，腰围也有明显下降 [10]；
保护心血管：在患有冠状动脉疾病的患者中，二甲双胍可以逆转左心室肥厚，减少心血管疾病的风险 [11]；
生发：二甲双胍能唤醒小鼠处于休止期的毛囊，进入生长期，从而促进毛发生长 [12]；
降低流产、早产的风险：对于患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性患者， 口服二甲双胍似乎能够降低流产或早产的风险（减少 50%）[13] ；
治疗自闭症：对 7 例「X 染色体易裂症」患者使用二甲双胍治疗，患者在语言和会话技巧、烦躁、社交反应、多动和回避社交等方面改善 [15]；
逆转认知障碍：使用二甲双胍治疗 7 天后，可以逆转小鼠因疼痛而产生的认知障碍 [16]；
逆转肺纤维化：在博莱霉素引发的小鼠肺纤维化模型中，二甲双胍可以激活 AMPK，让肌成纤维细胞对细胞凋亡敏感，加快纤维化组织的消融 [17]；
预防黄斑变性：在 2 型糖尿病患者中，服用二甲双胍可以将年龄相关性黄斑变性（AMD）的发病率减少 46%[18]；
减少糖皮质激素不良反应：在 2 期临床试验中，接受糖皮质激素治疗的慢性炎症性疾病患者，服用二甲双胍能减少激素治疗带来的严重副作用 [19]。
这些关于二甲双胍的疗效研究，每一个都看起来是那么的令人向往又各具特色，纠结程度不亚于从《创造 101》里 pick 那个最有可能出道的漂亮妹妹。
这场「神药」疗效的激烈角逐，最终谁能 C 位出道呢？
疗效 101：最终谁能 C 位出道？
女团选秀有客观的标准：业务能力、粉丝人气、品牌青睐……药物分子同理。
一个药物分子是否能真正成为一个治疗性的药物，首先要经过细胞实验、动物实验对其机理进行研究。这些都是打基础的研究，即便结果很鼓舞人心，还需要经过正规临床试验验证，才能明确治疗效果。
有关二甲双胍的各种功能，看着敲锣打鼓相当热闹，其实大多数都只有细胞学、动物实验的证据。
素材来自网络，自制图
以最吸引人的「益寿延年」为例，目前只有动物试验证据。很显然，人不是小鼠，一个药物能延长小鼠的寿命，不见得就能延长人的寿命。
即便在动物实验中，虽然最早实验显示二甲双胍能将某种小鼠的寿命延长 40%，但在后续的实验中，对于其他种系的小鼠，寿命也只延长了 4～6%。更要命的是，如果剂量过高，造成肾损伤，小鼠的寿命还会减少 14% [20]。
二甲双胍如修复大脑损伤、生发、逆转认知障碍、逆转肺纤维化等等，目前都只有动物实验的结果。二甲双胍与血红素联用治疗三阴乳腺癌，目前也只是在细胞实验及动物实验中得到验证 [3]。
前文列举了 14 种二甲双胍的神奇功能，这是已经筛选之后的名单。如果要把那些只有细胞试验证据的功能也列举出来，那就三天三夜也列不完了。
需要指出的是，考虑到二甲双胍是一种已经在临床使用的药物，此时我们需要知道很重要的一点：不是所有的人体数据，都属于临床试验数据。
看到这里，你大概已经猜到了我要讨论的下一个概念——观察性研究。
观察性的研究可以是回顾性的，也可以是前瞻性的，比如二甲双胍减少卵巢癌风险 [5]、二甲双胍延长肠癌癌患者的生存时间 [6]，这些都是回顾性的研究结果；而二甲双胍减少胃癌风险的研究 [6]， 是前瞻性的。
这些都是常说的流行病调查，都不是干预性的临床试验。
也就是说，在这些研究中， 二甲双胍都不是研究人员「特意」设置的疾病干预措施，只是在所观察的患者中「正好」有一部分人吃了二甲双胍。这类结果只能表明相关性，而二甲双胍真正的疗效必须通过干预性临床试验来证明。
因此，对于流行病调查的数据，解读需要格外谨慎。
比如在二甲双胍减少卵巢癌风险的调查中，28 万名糖尿病患者没有服用二甲双胍，这些人中出现了 2600 例卵巢癌，发病率大约是 1% [5] ，是同一地区平均人群卵巢癌发病率的 30 倍。[21]
而那些服用二甲双胍的糖尿病患者，虽然卵巢癌发病率降低了，他们的发病率还是比普通人群的发病率高十倍。
无论是否服用二甲双胍，研究中糖尿病患者的卵巢癌发病率始终高于普通人群
（图源：参考文献 21）
因此，虽然这一研究结果表明，二甲双胍能够降低糖尿病患者中卵巢癌的发病率，但我们无法由此得出结论认为，本来患癌风险很低的普通人吃了二甲双胍之后，卵巢癌风险会降得更低。
此外，在很多研究中，为了能够客观地比较治疗效果，往往会使用一些指标。这些指标是否准确、可信？这是分析结论时常常需要考虑的问题。
比如「逆生长」研究使用的指标是「表观遗传学年龄」[8]，这个指标可以用来预测生理年龄。根据研究结果，服用二甲双胍一年，受试者表观遗传学年龄减少了 2.5 岁，这是否真的能表明他「逆生长」了 2.5 岁呢？
更重要的是，这样的结论也不能无限延伸，用来推测长期服用的结果，我们不可能认为服用二甲双胍 20～30 年之后，一个 50 岁的人就能变回无知少年。
临床试验才是疗效的试金石
根据循证证据分级，单个案例报道和回顾性研究的可靠性最弱，前瞻性的研究要可靠一些，但最可靠的，是干预性的临床试验。
牛津医学证据分级
临床试验是验证药物疗效的试金石。含金量最高的临床试验，必须是随机、双盲、有对照、多中心的研究，而我们一般说的 3 期临床试验，就是按照这样的标准设计的。
在没有完成临床试验之前，所有的研究只能算是「吃胍山羊」级别，可信度基本等同于江湖传说。
吃瓜（图源：soogif）
那么，上述这 14 种二甲双胍功能中，哪些是有临床试验证据的呢？
治疗多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性中最常见的激素紊乱的症状。口服二甲双胍降低降低 PCOS 流产或早产的临床试验在挪威、瑞典、冰岛等地的 14 个研究中心同时进行。[13]
但很不幸的是，虽然二甲双胍把流产、早产风险降低了 50%，但统计分学分析并没有提示显著性。搞过实验的人都知道，那个 P 值是多么的重要。
治疗自闭症
二甲双胍治疗自闭症谱系障碍（ASD）儿童的研究是一个多中心的临床试验，与安慰剂相比，二甲双胍降低 BMI 的效果很明显，提供了明确的临床证据。
但二甲双胍所提供的帮助，也只是控制体重，对 ASD 患者的空间记忆和语言记忆方面的评估，并没有明显改善 [23]。至于二甲双胍对 X 染色体易裂症的治疗只有个别案例报道 [15]，真正的临床试验目前正在进行中，尚未报道结果。
减少糖皮质激素的副作用
一项 2 期临床试验表明，在服用二甲双胍的患者中，肺炎、中重度感染、严重不良反应的发生率都要低于安慰剂组。[19]
与安慰剂组相比，二甲双胍组有较多的腹泻事件。当然，这只是一个 2 期临床结果，入组人数较少，还需要 3 期试验进一步验证，
对心血管的保护功能
左心室肥厚是导致心血管疾病的一大危险因素，在临床试验中，患有冠状动脉疾病，同时有胰岛素耐受或者处于潜伏期糖尿病的患者，服用一年的二甲双胍之后，左心室肥厚出现了逆转。 [11] 但这只是一个小规模的临床试验。
减肥
这个话题想必是最多人关心的，确实，二甲双胍的减肥效果在很多临床试验中都有所表现。
在上述逆转左心室肥厚的临床试验中，服用二甲双胍的受试者平均体重减轻 3.61 公斤，而对照组的体重基本没有变化。 [11]
在多囊卵巢综合征患者的临床试验中，BMI>27 的肥胖女性患者服用二甲双胍后，平均减重 5 公斤 [24]。ASD 儿童经过 16 周的二甲双胍治疗，患者体重平均减少 2.7 公斤 [14]。
二甲双胍之所以能减肥的可能原因是，它可以诱导肝细胞表达并分泌 GDF15，这是一种「厌食素」，能够抑制人体摄入高脂饮食的欲望 [25]。
不过，这个明确的减肥效果，远没有大多数人想的那么好，「管住嘴、迈开腿」还是目前最佳的良策。
首先，这些临床试验都是在特定人群中进行的，受试者多是真正的肥胖、对胰岛素耐受的人士，不能假定二甲双胍对体重正常的人也有同样的效果。
其次，二甲双胍的减肥、减重效果是有限的。在临床试验中，只要样本数量足够大，减重 2 公斤也可以达到统计学上的显著效果。但是对于个人来说，比如说一个 150 公斤的胖子，减重两公斤能看到显著的区别吗？
所以，即便临床试验能坐实二甲双胍减肥的效果，但它目前只能给特定的人群使用，不可能成为一般人所期望的「减肥药」。
老老实实运动才是硬道理（图源：soogif）
联合 EGFR 靶向治疗
墨西哥的一项临床 2 期试验显示，使用靶向药联合二甲双胍进行治疗的癌症患者，总生存期（OS）达到 31.7 个月，比单独使用靶向药的患者所获得的 OS （17.5 个月）提高几乎一倍（14 个月）[2]。
因为参加试验的不是糖尿病患者，因此观察到的治疗效果要归功于对癌症的治疗，而非对糖尿病的控制。同时，这种联合用药方案也没有增加不良反应。
因此，这虽然只是一个 2 期的临床试验，但是其意义重大，有可能改变临床对非小细胞肺癌的治疗方案。
当然，我们也不能因为这个结果，对二甲双胍的抗癌效果无限地放大。
首先，这个试验只能说明二甲双胍能提高 EGFR 靶向药物的治疗效果，并不见得可以成为万金油，适用于所有的癌症治疗；
其次，即便是 EGFR 靶向药，临床试验中也使用的也是一代、二代靶向药，如今三代靶向药泰瑞沙已经成为一线的治疗药物，二甲双胍对泰瑞莎有帮助吗？要回答这个问题，也还得需要临床试验。
为啥二甲双胍没有预想的那么神？
通过上面的盘点，我们可以发现一个残酷的现实：二甲双胍确实可能有很多功能，但其中只有一小部分经过临床试验初步证明，可以给临床治疗带来改变。
大部分相关的研究其实还不是很成熟，需要进一步研究来实锤效果。即使二甲双胍有某些效果，真正收效也可能非常有限。
为什么二甲双胍没有预想的那么神呢？
其实，这并不是二甲双胍所特有的现象，很多研究和发现都会落入同样的套路：一开始都激动人心，到最后却不了了之，给人留下一种「裤子都脱了就给我看这个」的错愕和遗憾。
这个世界上有很多很多科学家，每天都在做大量的研究，发表大量的研究结果。
但遗憾的是，如果我们把研究结果想象成一个金字塔，大多数研究都只是默默无闻地存在于塔底，只有在最顶端的那些研究，才能真正对人类产生影响。
这其中的一个很重要的原因，是疾病的发生可能受到多因素的影响。
二甲双胍也许可以改变其中的一个因素，但最终是否能治疗某种疾病，还受到其他因素的制约。
比如二甲双胍可以增加小鼠神经干细胞的数量, 有修复大脑损伤的功能，但这个作用必须通过雌激素实现，所以这个改善在雌性小鼠中明显，在雄性小鼠中就看不到效果 [9]。
二甲双胍促进小鼠神经干细胞数量增加具有性别依赖性（图源：参考文献 9）
又比如说二甲双胍的抗衰老的作用，目前的研究发现，其实代谢产物「胍丁胺」才是抗衰老的关键。二甲双胍如果想要代谢为胍丁胺，就需要依赖于肠道菌群。不同的人有不同的肠道菌群，即使服用同样的二甲双胍，也会有不同的效果。
当然，这并不是说塔底的科研发现就毫无意义。千里之行始于足下，有时候一个小小的发现， 因为筑成了人类的知识基础，也是其他重要研究的基石，也会对改变人类的生活做出贡献。
还需要强调一点，虽然二甲双胍是糖尿病的常用药，但也不要因为它「神药」的光环而忽略了药物潜在的不良反应——这绝对不是可以买来当「保健品」日常服用的「灵丹妙药」。
胍类药物会导致严重的乳酸酸中毒症，对于有慢性肾病的患者，临床实践中都会对二甲双胍的使用比较谨慎。对于使用二甲双胍的患者，需要注意监测乳酸酸中毒。
肾功能不全患者使用二甲双胍注意事项
（图源：用药助手）
二甲双胍的另一个副作用是继发性维生素 B12 缺乏[29]。
大约三分之一的人在使用二甲双胍之后，会降低肠道对维生素 B12 的吸收，导致体内维生素 B12 缺乏。而维生素 B12 缺乏的缺乏，又可导致或促成其他一系列的病症，如记忆下降，注意力受损，神经元变性，贫血等等 [30]。
临床上对于服用二甲双胍的患者，需要注意血常规中的平均红细胞体积指标（MCV），该指标正常范围为 76～96 fl，如果高于这个范围，就需要怀疑是维生素 B12 缺乏所导致的贫血。
最后，回到本文开头的问题——乘风破浪的二甲双胍，有机会成为下一个阿司匹林吗？
只能说，科学研究就是一个「大胆假设，小心求证」的过程。
当人类世界的狂热粉丝为了二甲双胍的进击而啧啧称奇时，顶流二甲双胍本人的内心也许只是微微一笑，表示「很惭愧，做了一点微小的工作。」
仰望星空，也要脚踏实地。
我们期待更多的可能性，但在没有获得临床试验的证据前，它的亮点也只停留在「可能性」阶段，需要对潜在不良反应有所警惕。
毕竟，「一个人的命运啊，当然要靠自我奋斗，但也要考虑到历史的进程。」（策划：gyouza）
【注】本文为学术研究探讨，仅供专业人士阅读，请勿作为临床用药指导。
作者张洪涛，笔名「一节生姜」，宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。
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