述评│加强对儿童食物过敏相关胃肠道疾病的认识
江米足
中国实用儿科杂志 2021 Vol.36（4）：241-244
食物过敏是儿童常见疾病，可累及多个系统。如果引起消化道黏膜损伤，以消化道症状为主要表现的一类疾病称为食物过敏相关胃肠道疾病，以非IgE介导为主，也可经IgE介导或IgE和非IgE混合介导。食物过敏相关胃肠道疾病的临床表现大多非特异性，诊断有赖于食物回避 激发试验。治疗原则主要包括治疗食物过敏引起的急性全身反应、回避食物过敏原及营养治疗、变应原治疗和长期管理。同时初步提出了该领域的主要研究方向。食物过敏；食物过敏相关胃肠道疾病；诊断；治疗；儿童作者单位：浙江大学医学院附属儿童医院消化科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 国家儿童区域医疗中心， 浙江 杭州 310052
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食物过敏（food allergy，FA）是免疫机制介导的食物不良反应，指某种食物抗原进入机体后产生的异常免疫反应，可累及皮肤、呼吸系统、消化系统、心血管系统、神经系统，甚或全身症状。其免疫机制可分为IgE介导和非IgE介导，或IgE和非IgE混合介导，IgE介导的常在摄入或接触食物过敏原后2 h内发病，而非IgE介导的常在2 h后发病［1-2］。FA有别于食物不耐受， 后者是非免疫机制介导的食物不良反应， 可由代谢、毒素、药物及其他一些不明因素诱发［1］。
1 儿童FA流行病学
近20年来，FA发病率逐渐上升，成为重要的公共卫生问题，尤其在发达国家。FA人口总体发病率为1%～10%，多见于儿童，特别是婴儿和幼儿，欧洲和美国儿童发病率分别为6%和8%［3-5］。但FA的真实流行病学较难获得，因为诊断的金标准方法是双盲食物激发试验，但激发试验并不是没有风险，且要在专业的机构才能完成。不同国家和地区报道的不同种类FA的发生率是不同的，可能诱发过敏反应的食物有100多种，其中最常见的食物过敏原有8种：牛奶、鸡蛋、花生、坚果（腰果、杏仁、山核桃、核桃、榛子）、贝类、鱼、大豆和小麦［6］。儿童期牛奶、鸡蛋、大豆和小麦过敏可能是暂时性的，而花生、坚果、贝类、鱼过敏可能是持续性的［2］。近年来，对芝麻和油的过敏发生也逐渐增多［7］。
2 FA相关胃肠道疾病定义
FA相关胃肠道疾病是指FA引起消化道黏膜损伤，以消化道症状为主要表现的一类疾病。临床表现为呕吐、反流、喂养困难、拒食、易激惹、腹痛、腹胀、腹泻、便秘、消化道出血、生长发育障碍等。FA相关胃肠道疾病大多数是非IgE介导或混合介导，少数是IgE介导，如IgE介导的口腔过敏综合征（oral allergy syndrome，OAS）和严重过敏反应；非IgE介导的食物蛋白诱导的肠病（food protein-induced enteropathy，FPIE），食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征（food protein-induced enterocolitis syndrome，FPIES），食物蛋白诱导的直肠结肠炎（food protein-induced proctocolitis，FPIP）和乳糜泻（celiac disease）；IgE和非IgE混合介导的嗜酸细胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EoE）和嗜酸细胞性胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis，EG）［8-11］。
3 FA发病机制
根据IgE抗体在疾病发生中的作用， FA分为IgE介导和非IgE介导［2］。IgE介导的FA主要是由于免疫系统的激活， 诱发Th2反应， 导致效应细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞上Fcε受体与IgE结合， 引发组织胺和其他细胞因子释放， 引起速发型过敏症状［1］。而非IgE介导的FA则是迟发型的， 常由细胞免疫介导［9］。非IgE介导的FA相关胃肠道疾病的发病机制尚不明确， 不同于IgE介导的FA， 细胞免疫被认为是主要的免疫炎性反应， 因为血清特异性IgE抗体是缺乏的， 而肠道局部的IgE反应可能也作为相关因素［12］。而食物免疫耐受是指食物抗原穿过黏膜屏障， 在非激活状态下由树突状细胞处理， 并由抗原提呈细胞诱导抑制性细胞因子产生， 如白细胞介素10（IL-10）。IL-10可引起自然T细胞分化为T调节（Treg）细胞， 抑制食物抗原特异性T辅助细胞2（Th2）， 并进而增加IgA和IgG4产生， 减少B细胞分泌IgE， 最后免疫抑制易引起症状的嗜酸性粒细胞、 嗜碱性粒细胞、 肥大细胞和效应细胞的功能， 避免了FA的发生［1］。
4 FA临床表现
FA的临床症状较为复杂，大多为非特异性，可涉及全身各个系统，包括消化、呼吸、皮肤、神经系统等［1-2］。不同免疫机制引发FA的临床表现不尽相同，轻者可仅表现皮肤、呼吸、消化系统症状；重者可出现严重过敏反应以及相关胃肠道疾病。根据食物暴露与出现症状时间，可分为速发型和迟发型。速发型多为摄食致敏食物后 1～2 h内出现的皮肤（荨麻疹、血管神经性水肿、皮肤瘙痒等）、呼吸道（咳嗽、喘息、喉水肿等）、胃肠道（恶心、呕吐、反流、腹痛、腹泻、便血等）和（或）全身多系统的严重过敏反应。迟发型多于摄食致敏食物后数小时至数天出现症状，常见症状有恶心、呕吐、反流、腹泻、便血、拒食和湿疹等。FA相关胃肠道疾病的临床表现也缺乏特征性，不同种类的FA相关胃肠道疾病其发病年龄、起病缓急、临床症状、病情轻重及持续时间也有差异。FPIP比较常见，主要累及结肠，病情相对较轻；FPIE次之，主要累及小肠，病情中等；而FPIES相对少见，可累及全胃肠道，病情相对较重［9］。临床上同时要关注FA诊断不规范或管理不规范导致的严格饮食限制、能量摄入不足等引起的生长发育问题和对患儿健康的影响。
5 FA诊断
FA的诊断主要依据临床病史和过敏试验的结果，口服食物激发试验（OFC）是诊断金标准［2，13］。病史信息对于FA的诊断非常重要，包括食物诱导的过敏反应特征（症状、发病的时间、症状发生前的情况）、发病年龄、饮食的详细信息，既往食物回避的情况、治疗干预、过敏性疾病的家族史。但单凭病史并不足以确诊FA，其阳性预测值为50%［14］。速发型FA的诊断要求有过敏源特异性IgE的证据，皮肤点刺试验（SPT）或血清过敏原特异性IgE水平的检测有助于判断［15］。但SPT或血清特异性IgE主要是检测IgE致敏具有较高的敏感性，但致敏并不等同于FA，因为大多数致敏的儿童并没有发生FA症状［2］。因此，IgE介导的FA的诊断不仅要有对特定食物发生过敏症状的病史，还要具备IgE致敏状态。食物激发试验是在患儿回避可疑致敏食物，症状好转后，再次摄入可疑致敏的食物，以诱导过敏症状发生，从而明确FA的特异性诊断方法。受试者从小剂量开始摄入可疑致敏食物，逐渐加大剂量，观察有无过敏反应。包括双盲安慰剂对照OFC（DBPCFC）、单盲OFC（SBOFC）、开放性OFC等，DBPCFC是诊断IgE介导FA的金标准［2］。近年来，单一过敏源成份的特异性IgE检测、嗜碱性粒细胞活化试验（BAT）也逐渐应用于临床FA的诊断［2，15］。内镜检查对于FPIP、FPIE、FPIES，以及嗜酸细胞性食管炎和嗜酸细胞性胃肠炎的诊断是有价值的［9，11］。Labrosse等［9］建立了非IgE介导的FA相关胃肠道疾病的诊断标准。由于FA的临床症状不具特异性，有时需要多学科团队（MDT）会诊进行诊断。
6 FA治疗
主要原则是治疗FA引起的急性全身反应、回避食物过敏源及营养治疗、变应原治疗和长期管理［16］。
6.1 急性期管理
6.1.1 识别急性过敏反应 急性过敏反应的症状包括但并不限于皮疹、呕吐、腹泻、腹痛、喘息、胸痛、喉痒、舌肿、唇肿、低血压等［1］。据报道，急性过敏反应临床上表现皮肤症状的占92%（血管性水肿53%、荨麻疹62%、瘙痒37%、红斑或红疹29%），胃肠道症状占45%，呼吸道症状占80%，心血管症状占41%，神经症状占26%［17］。
6.1.2 肾上腺素应用 确诊急性过敏反应后，一线治疗措施是肌注肾上腺素，剂量为每次0.01～0.3 mg/kg［1，18］。肾上腺素可收缩血管以维持血压，扩张气管以改善呼吸，减轻气道水肿以保持通气。肾上腺素笔常规自动注射剂量为0.15 mg和0.3 mg，如体重＜25 kg，可选用0.15 mg；如果≥25 kg，可选用0.3 mg；青少年最大剂量与成人相同为0.5 mg［18-19］。接触过敏源后反应最初6 min内使用肾上腺素的效果明显好于20 min后使用肾上腺素，早期的及时处理是防止急性过敏反应发生死亡的重要因素［20］。其他重要治疗措施包括液体复苏（补充生理盐水）、给氧、生命体征监测和心肺复苏等［18，21］。
6.1.3 抗组胺药和糖皮质激素 H1抗组胺药常作为急性过敏反应肾上腺素肌注治疗后的用药，但不作为急性过敏反应的单独用药［1］。有时也会选用或加用H2抗组胺药，以改善血管完整性，维持血压和心率正常［22］。糖皮质激素是急性过敏反应发生时急诊室常用的药物，但也不能作为急性过敏反应的一线用药，不能代替肾上腺素［1］。
6.2 食物回避及营养管理 严格回避食物过敏原是FA最有效的管理方式。一旦明确诱发FA的过敏原，就要在食物中去除过敏原，但在有些情况下需要用代用品来代替回避的饮食，以满足儿童的营养需求［1，8］。比如牛奶蛋白过敏患儿，如果是配方奶粉喂养的婴儿，需要选用深度水解蛋白配方或氨基酸配方奶粉作为替代；如果是母乳喂养婴儿母亲需要注意避免摄入牛奶及奶制品。尤其需要注意的是，其他动物的奶可能与牛奶存在交叉过敏反应，所以不推荐以其他动物奶作为牛奶蛋白过敏患儿的代用品。
6.3 变应原特异性免疫治疗 主要原理是调节对致病抗原的过敏反应， 而不对治疗本身产生异常的免疫反应［16］。通过改变Th2优势， 增加Treg细胞功能， 降低过敏性反应对机体健康的影响。目前变应原特异性治疗主要包括免疫治疗和疫苗接种。免疫治疗方法有口服免疫治疗（OIT）、 舌下脱敏治疗（SLIT）、 经皮免疫治疗（EIT）、 皮下免疫治疗（SCIT）， 通过免疫疗法使致敏食物成为正常饮食的一部分［1，16］。疫苗是通过婴儿期早期接种而达到较长期的免疫耐受， 目前研制的疫苗有3类：修饰重组蛋白疫苗、 肽类免疫疗法、 质粒DNA疫苗［16］。
6.4 非变应原特异性治疗 难治性哮喘、严重特应性皮炎或嗜酸细胞性食管炎等疾病是许多过敏原特异性治疗的禁忌证，要防止纳入和治疗许多可能从通常治疗中即可最大获益的患者［16］。这就需要一种非变应原特异性治疗的方法作为替代单一疗法或辅助疗法，重要的是要确定这些疗法是否只是改变过敏反应的阈值或能诱导实际治愈。非变应原特异性治疗方法有使用生物制剂如常用的抗IgE抗体、抗IL-4受体抗体；细胞因子如IL-10、TGF-β、IFN-γ；化学修饰的氢氧化铝吸附过敏原；纳米颗粒传送系统；益生菌及中药等［16，21］。
6.5 长期管理 一线长期管理策略是严格回避食物过敏原，需要对患儿及家长进行饮食回避的教育，包括购买前仔细阅读食品标签，识别隐藏在食物、药物、洗护用品中的食物过敏原；注意外出就餐和学校食堂餐饮的安全、儿童青少年成长期的食物安全教育，要能早期识别过敏症状，及时急救处理，定期咨询营养师，并进行营养评估监测［1］。
7 FA预防
对婴儿来说，尽可能早期引入或推迟引入普通食物存在着争论［1］。美国的一项研究表明，4～11月龄严重湿疹或鸡蛋过敏婴儿，一组回避花生至60个月，一组接受花生引入。结果表明，SPT阴性者，回避花生的发生花生过敏率为13.7%，未回避的则为1.9%；SPT轻微阳性者，回避花生的花生过敏发生率为35.3%，未回避的则为10.6%［23-24］。通常认为，对于非IgE介导的FA相关胃肠道疾病患儿，不要严格限制其他种类食物的摄入［1］。
8 未来的研究方向
8.1 基础研究 FA发生是与免疫相关的，加强免疫机制、特别是肠道免疫方面的研究；开展肠道菌群与FA相关性胃肠道疾病的研究［9，25］；建立FA相关胃肠道疾病的动物模型［25］。
8.2 开展队列研究和临床流行病学调查 建立出生队列，了解婴儿期过敏性疾病、特别是FA相关胃肠道疾病的发生、发展过程，及其与年龄、辅食添加和对治疗的反应，为科学认识FA相关胃肠道疾病奠定理论依据［16］。
8.3 早期诊断 如何通过非侵入性方法诊断FA相关的胃肠道疾病是今后努力的方向，特别是寻找血清特异性标志物，包括单一食物过敏原成分的检测和临床判断［2，9］。
8.4 治疗 除了回避致敏食物外，同时要注意免疫耐受的诱导，以维持患儿正常的免疫功能和生长发育，并可进一步开展靶向治疗研究，包括肥大细胞的抑制策略等［2，9，26］。
8.5 生活质量 要科学合理地回避饮食，母乳喂养者母亲回避可能的致敏原，及时补充钙剂等营养素，保证母亲的营养需求。人工喂养者以氨基酸奶粉或深度水解蛋白奶粉替代，但要注意微量营养素的补充，规范辅食添加，满足婴儿生长发育的营养需求，以保证生活质量。
参考文献 (略)
（2021-03-01收稿）
