南开大学鲁照永课题组：抗癌天然产物Dysideanone B和Dysiherbol A的首次全合成

倍半萜醌/氢醌是由倍半萜与醌或者氢醌组成的一类重要的杂萜类天然产物，该类天然产物表现出了诸如抗菌、抗HIV、抗炎、抗氧化和抗肿瘤等一系列显著的生物活性。Dysideanone B（1）和dysiherbol A（2）是由上海交通大学的林厚文课题组从我国南海西沙群岛海域的海绵中分离得到的倍半萜醌/氢醌海洋天然产物，分别具有前所未有的6/6/6/6和6/6/5/6稠合四环骨架。生物活性测试表明，dysideanone B（1）对人宫颈癌细胞系HeLa和肝癌细胞系HepG2的IC₅₀值分别为7.1 μM和9.4 μM，dysiherbol A（2）对人骨髓瘤细胞系NCI H-929的IC₅₀值为0.58 μM。近日，南开大学药物化学生物学国家重点实验室鲁照永课题组根据dysideanone B（1）和dysiherbol A（2）以及相关天然产物的生源合成假说，简洁高效地完成了这两个海洋天然产物的首次全合成，并修正了dysiherbol A（2）的原定结构，相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. （DOI: 10.1002/anie.202100541）。

作者从已知化合物Wieland–Miescher酮衍生物17出发，选择性地保护非共轭的酮羰基得到不饱和酮15，然后利用分子间立体和位点选择性的烷基化反应将不饱和酮15与苄溴16连接得到三环酮14，紧接着依次通过亚甲基化反应、缩酮保护基脱除反应和氢化反应将三环酮14转化为酮12，之后利用分子内的自由基反应构建具有dysideanone B（1）的6/6/6/6四环骨架的酮24，随后通过Wittig反应和氧化反应将酮24转化为醌26，最后在碱性条件下引入乙氧基，完成了倍半萜醌dysideanone B（1）的首次全合成。Dysideanone B（1）中乙氧基的后期引入进一步表明了该基团可能来源于溶剂乙醇。在酸性条件下dysideanone B（1）可转化为可能的天然产物dysideanone F（9）。

图1. 倍半萜醌Dysideanone B的首次全合成

作者将烷基化产物酮14中的缩酮保护基脱除得到二酮36，然后利用分子内的Heck反应构建了具有dysiherbol A（2）的6/6/5/6四环骨架的二酮37，紧接着将二酮37的环内双键氢化，并将两个酮羰基同时转化为环内烯烃得到二烯39，之后将二烯39的环内双键选择性地氢化得到立体专一性的单烯13，最后利用BBr₃使单烯13形成醚环并脱除剩余的甲基保护基就完成了倍半萜氢醌dysiherbol A（2）的首次全合成，并通过其衍生物的晶体X-射线衍射修正了dysiherbol A（2）的原定结构。

图2. 倍半萜氢醌Dysiherbol A的首次全合成

南开大学鲁照永课题组从Wieland–Miescher酮衍生物17出发，采用发散性的合成策略，简洁高效地完成了抗癌天然产物dysideanone B（1）和dysiherbol A（2）的首次全合成，并修正了dysiherbol A（2）的原定结构。这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. （DOI: 10.1002/anie.202100541）上，通讯作者是南开大学药物化学生物学国家重点实验室鲁照永研究员，第一作者为南开大学药学院博士研究生种传可。