【合成】Eldecalcitol的大规模制备
引言
Eldecalcitol的合成策略主要可以分为两种，概括如下图所示：
图片来自 OPRD
策略一：如上图路线1（Route 1）所示，通过一个完全功能化的7-脱氢胆固醇衍生物的后期光异构化转变得到，该合成前体可以由石胆酸为起始物进行官能团化获得。该合成过程中，需要特殊的光化学反应仪器，并且该反应收率较低，产生较多副产物
策略二：如上图路线2和2（Route 2 & 3）所示，通过汇聚式方法，经过偶联反应，完成整个目标分子骨架的构建。该策略主要缺点在于后期环化和偶联反应收率低
作者希望开发一个更加实用的、可以规模化生产的合成路线，因此进行合成解析如下：
图片来自 OPRD
手性二醇3可以从D-甘露醇经过成熟的合成方法进行制备。
手性二醇3转化为环氧化合物9后，发生开环，得到烯炔15；接着进行选择性卤代，再进一步环化，即可制备得到关键片段2
首先，以D-甘露醇为起始物，进行关键片段9的制备：
图片来自 OPRD
C2对称的乙烯基二醇3采用文献报道的方法，从甘露醇经过3步反应转化得到
接着，使用对甲氧基苯甲醛进行缩醛化，保护两个羟基，得到化合物4
随后，经过DIBAL还原，获得单保护的醇5
接下来，研究选择性环氧化，制备环氧醇6
首先筛选常用的环氧化试剂-mCPBA，结果环氧构型选择性差异不大，收率很低（20%）；接着，使用VO(acac)2作为氧化试剂，化合物对映选择性有所提高，并且反应收率略有提升。进一步，当采用Ti(OiPr)4和(+)-DIPT/TBHP体系时，反应时间又低温时候的43小时缩短为室温5小时，并且对映选择性可以高达97.9:2.1，收率也得到了大大提高，为85%。
最后，为了更好地适用于大规模化生产，作者将TBHP更换为CMHP，后者更容易获得，并且有利于工业化生产。从反应结果可知，两个试剂对该反应效果基本一致。
获得关键前体6后，作者开始着手进行关键化合物9以及化合物2的合成：
关键化合物9的侧链由1,3-丙二醇提供：1,3-丙二醇首先适用TBDPS选择性进行单羟基保护，转化为醇7，接着适用三氟甲磺酸酐对另外一个羟基进行保护，得到化合物8，使得该羟基转化为易于离去基团。醇6经过NaH处理后，对化合物8进行亲核取代反应，即可完成关键化合物9的制备
端炔10经过丁基锂处理后，对环氧9进行亲核取代开环，转化为醇11，随后使用TBS保护羟基，再采用DDQ氧化方法选择性脱去PMB保护基，得到醇13
醇13再用TBS进行保护，接着通过Me2AlCl处理脱去THP保护基，得到炔醇15，该化合物经过Red-Al处理后，于碘反应，可以高收率地转化为碘代乙烯基化合物16
随后，经过Pd(0)催化的分子内Heck反应，得到环己烷化合物17，作者选择了NCS-Me2S体系，将丙烯基醇转化为丙烯基氯18
接着，与二苯基膦加成，再通过双氧水氧化，转化为二苯基氧膦衍生物2
以Vitamin D3为起始物，制备另外一个合成片段：
Vitamin D3经过臭氧氧化后，得到酮19，接着通过Oxone选择性氧化，转变为酮醇20，最后使用TMS对叔醇进行保护，得到关键合成片段21
目标化合物的制备：
作者分别完成了目标化合物Eldecalcitol两个关键片段的合成后，进一步研究最终目标分子的合成：
首先，化合物2和21经历一Horner−Wittig类型反应，顺利地完成目标分子碳骨架的构建，最后使用对甲苯磺酸处理，一步将四个硅基保护基脱除，顺利完成目标化合物Eldecalcitol的全合成。