六大心衰专家联合解读：ARNI HFpEF适应症获FDA批准为何意义重大？

*仅供医学专业人士阅读参考

沙库巴曲缬沙坦HFpEF适应症的获批打破HFpEF无药可医局面，将进一步指导ARNI的临床应用，为广大心衰患者带来福音。

2021年2月16日，沙库巴曲缬沙坦获得美国食品药品监督管理局（FDA）治疗慢性心力衰竭的扩展适应症批准，成为全球首个也是目前唯一一个获批用于射血分数降低心衰（HFrEF）和射血分数保留心衰（HFpEF）两种主要心衰类型的治疗药物。

在HFpEF无有效治疗方法的背景下，沙库巴曲缬沙坦何以脱颖而出，率先获此“殊荣”？

实至名归：沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF

早已有据可循

此前已有诸多研究数据支持沙库巴曲缬沙坦在HFpEF方面的治疗。

2012年发表的PARAMOUNT-HF研究是一项沙库巴曲缬沙坦在HFpEF人群中应用的II期临床研究，该研究发现：与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦治疗第12周时降低了氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，减少了左心房容积，在第36周时改善了NYHA分级^[1]。

发表于2019年的PARAGON-HF是HFpEF领域迄今为止规模最大且唯一一项与活动药物对照的III期临床研究，是一项全球多中心、随机、双盲、平行对照试验，共纳入43个国家4822例射血分数（LVEF）≥45%的心衰患者^[2]。

其结果显示，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦可降低主要终点（心血管死亡和总心衰住院）风险13%，降低心衰住院风险15%。主要终点的敏感性分析显示，沙库巴曲缬沙坦组报告的包括紧急心衰就诊在内的终点事件显著低于缬沙坦组。

• 亚组分析显示，PARAGON-HF研究预设的两大亚组人群（女性和LVEF≤57%）获益显著。
• 安全性终点显示，沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF人群总体安全性和耐受性良好，安全性结果与PARADIGM-HF研究一致。

后续发表的在全射血分数谱对沙库巴曲缬沙坦和假定安慰剂的疗效进行比较的研究显示，沙库巴曲缬沙坦可降低全射血分数谱心衰患者主要终点（心血管死亡和心衰住院）风险达46%。

也正是PARAGON-HF研究结果奠定了此次美国FDA批准沙库巴曲缬沙坦适应症扩展的基础，这对于HFpEF患者治疗方案而言是从无到有的突破。

综合种种证据看来，沙库巴曲缬沙坦的HFpEF适应症获批可以说是实至名归。那么这在临床上有着怎样的意义呢？

对此，“医学界”有幸邀请到六大心衰领域专家进行联合解读。他们分别是北的杨杰孚教授、哈尔滨医科大学附属第一医院的李为民教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院的廖玉华教授、中山大学附属第一医院董吁钢教授、南京医科大学第一附属医院的李新立教授，以及复旦大学附属中山医院的周京敏教授。

历史性事件：HFpEF不再无药可医

HFpEF在临床上非常常见，已成为心衰的主要类型，但始终没有有效的治疗方法。如今FDA批准沙库巴曲缬沙坦用于治疗HFpEF，无异于雪中送炭。

杨杰孚教授：

ARNI在HFrEF已是一线首选；美国FDA批准ARNI扩展适应症给更广泛的HFpEF患者带来福音。

从2016年欧洲心衰指南、2017年美国心衰指南，以及2018年中国心衰指南都把血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）作为HFrEF治疗的一线用药选择，但如今ARNI的适应症不再局限于HFrEF。

杨杰孚教授提到：”ARNI适应症的扩展无疑为广大患者带来了福音，也为临床医生提供了新的选择。PARAMOUNT-HF研究、PARAGON-HF研究以及PARALLAX研究的结果奠定了ARNI适应症扩展的基础。”

李为民教授：

攻克心衰战场之路，指南是证据的升华，ARNI将可应用于全射血分数的心衰，期待国内外指南更新。

著名心脏病学专家Braunwald教授曾说过，心衰是21世纪心血管领域的最后战场。中国心衰患病率是1.3%，其中HFpEF约占一半。美国心脏病学学会（ACC）已经把ARNI地位提高到可以取代血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。

对此，李为民教授认为：“FDA批准沙库巴曲缬沙坦的HFpEF适应症是个重大事件，具有划时代的意义。众所周知，指南是证据的升华。ARNI将可应用于全射血分数的心衰，这对ACC的指南可能也会有一定的影响，我想下一次更新就会将其提上日程。中国心衰指南将于2022年进行更新，想必届时ARNI也会被放到其应有的位置。”

廖玉华教授：

沙库巴曲缬沙坦的扩展适应症获批，开启了HFpEF或舒张性心衰治疗的新征程，扩展了慢性心力衰竭的全面管理。

廖玉华教授也认为ARNI适应症的扩展是患者的福音。

他表示：“沙库巴曲缬沙坦的HFpEF适应症批准之后，HFpEF的治疗开启了新征程。这个药具有两个奥妙：一个是它有效地拮抗了神经激素机制——肾素-血管紧张素（RAS）系统，降低心血管死亡和心衰住院风险；另一个是通过增强利钠肽，有效地调节心肌细胞

环鸟苷单磷酸-蛋白激酶G（cGMP-PKG）信号通路，改善心室舒张功能，降低了心衰住院和心血管死亡风险。”

沙库巴曲缬沙坦解释了心力衰竭发生中的两个病理生理机制。心力衰竭发病机制涉及神经-激素机制异常激活、代谢-炎症机制紊乱、细胞-信号机制障碍等三个方面的病理生理变化。

李新立教授: 

令人兴奋的利好消息，FDA获批指导中国实践，给予HFpEF患者更多改善预后的机会。

对于FDA批准沙库巴曲缬沙坦的HFpEF适应症，李新立教授认为这是个令人兴奋的利好消息，在HFpEF无药可医的背景下，这无疑为众多患者提供了一个新的治疗方式。

他表示：“我希望中国的心血管病专家，尤其是心衰领域的一线专家和医生，能以此来指导临床实践，给予HFpEF患者更多改善预后的机会。”

董吁钢教授 ：

HFpEF患者的治疗迎来了春天，适应症的获批让攻克HFpEF这个心衰堡垒的进程跨出了坚实而有历史意义的一步。

ARNI在中国上市3年多，给我们的临床实践带来了很多惊喜，在HFrEF患者中逆转重构，显著改善症状，各项指标及提升生活质量，已经逐步替代ACEI/ARB，成为越来越多心衰患者的首选。

董吁钢教授认为此次沙库巴曲缬沙坦 HFpEF适应症在美国FDA获批，代表着HFpEF患者的治疗迎来了春天，在攻克HFpEF这个心衰堡垒的历程中跨出了坚实而有历史意义的一步，让我们看到广泛HFpEF患者的希望。

他表示：“期待我们中国专家和学者也能跟上这个步伐，积极探索临床实践，推动指南及共识更新，也期待着中国能早日获批适应症，造福更多心衰患者。”

周京敏教授：

全球数据同样适用于中国人群。

周京敏教授认为全球数据同样适用于中国人群，他表示：“PARAGON-HF研究中国纳入了265例患者，沙库巴曲缬沙坦的HFpEF适应症获批是HFpEF治疗的历史性事件，意味着未来HFpEF不再无药可医。”

鉴于FDA的权威性以及PARAGON-HF研究中国数据与全球数据的高度一致性，FDA此次新增适应症的批准将对我国有非常大的借鉴意义。

相信在这些有力数据的支持下，中国专家也会认可ARNI治疗HFpEF的积极作用，让我们共同期待中国关于沙库巴曲缬沙坦新增HFpEF适应症的批准。

总 结

目前我国慢性心衰患者达1370万，其中HFpEF占了近半数之多，这是一个巨大的未被满足治疗需求的患者群体，没有明确有效的治疗方法，患者预后非常差。

首个HFpEF适应症获批将为这个庞大人群的治疗带来极大改善，无论从个人健康还是社会经济学角度都将获益巨大。

如今ARNI打破HFpEF无药可医局面，成为HFpEF的一线治疗药物，更加巩固了其在临床治疗心衰中无可替代的基石地位。

相信此次HFpEF适应症的获批能进一步指导ARNI的临床应用，改善心衰预后，为广大心衰患者带来福音。

参考文献：

[1] Solomon SD, Zile M, Pieske B, Voors A, Shah A, Kraigher-Krainer E, Shi V, Bransford T, Takeuchi M, Gong J, Lefkowitz M, Packer M, McMurray JJ; Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fracTion (PARAMOUNT) Investigators. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 20;380(9851):1387-95. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61227-6. Epub 2012 Aug 26. PMID: 22932717.

[2] Scott D Solomon, John J V McMurray, Inder S Anand, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med, 2019, 381(17): 1609-1620.