【专家笔谈】新生儿脓毒症及脓毒性休克诊疗策略
文章来源：中国小儿急救医学, 2017,24(5) : 321-325
作者：崔雪薇 富建华
脓毒症是指各种病原微生物(包括细菌、真菌、病毒及原虫)入侵机体血液循环，产生毒素所造成的全身性感染。新生儿脓毒症早期症状多不典型，特别是早产儿，起病急，进展迅速，极易发生脓毒性休克，甚至危及生命。因此，早期识别、准确诊断和积极干预新生儿脓毒症及脓毒性休克，对降低病死率及改善预后至关重要。
脓毒症指细菌、真菌、病毒及原虫等，侵入机体血液循环，在其中生长和繁殖，产生毒素所造成的全身性感染，是新生儿期最常见的感染性疾病，特别是早产儿脓毒症，起病急，病死率高，如不及时发现或治疗，可以迅速进展为脓毒性休克，极易引起终末器官衰竭和死亡。新生儿脓毒症的发生率在不同国家、不同地区有一定的差异，我国脓毒症发病率约占活产婴儿的0.1%～1.0%，占极低出生体重儿的16.4%，出生体重越小，发病率越高，住院患儿病死率达10.3%[1]。法国的一项回顾性队列研究显示，NICU住院患儿中，脓毒性休克的发病率为1.3%，病死率高达40%，对于体重小于1 000 g的超低出生体重儿，病死率甚至达到71%[2]。2014年美国有资料显示，新生儿脓毒症的发病率约为5.16%，病死率高达36%，而在极低出生体重儿中病死率甚至可达到60%[3]。因此，早期发现新生儿脓毒症及脓毒性休克，尽快予以有效的治疗措施，对提高存活率、改善远期预后，有重要意义。
1 新生儿脓毒症诊断标准
新生儿脓毒症目前尚无统一的诊断标准，临床诊断较为混乱，有的一直沿用2003年中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的'新生儿败血症诊断标准'，即有感染中毒的临床表现，加上血培养阳性就可以确诊；有感染中毒的临床表现，但血培养阴性，而符合新生儿败血症非特异性检查标准≥2项则可临床诊断，其中非特异性检查，包括白细胞总数，杆状核细胞和中性粒细胞比值，血清C反应蛋白水平，血小板，微量红细胞沉降率[4]。还有的参考儿童脓毒症的诊断标准，主要指标包括：发热或低体温，心动过速，伴以下至少一个脏器功能异常：意识改变、低氧血症、血清乳酸增高或洪脉[5]。儿童脓毒症为可疑或证实感染所引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，新生儿SIRS至少出现下列4项标准中的2项，其中一项必须包括体温或白细胞计数异常：核心温度高于38.5 ℃或低于36.0 ℃、心动过速(>180次/min)或过缓(<100次/min)、呼吸增快(0～7 d，>50次/min；7～30 d，>40次/min)、白细胞异常增高或降低(0～7 d，>34×109/L；7～30 d，>19.5×109/L或<5×109/L)[6]。但新生儿SIRS诊断标准是否适用于脓毒症，还有待于商榷，故目前亟需制定和统一有关新生儿脓毒症的诊断标准。
值得注意的是，2005年国际儿科脓毒症共识会议制定的《国际儿科脓毒症相关概念和定义的专家共识》，明确提出脓毒症及脓毒性休克的定义适用对象，包括足月初生儿(0～7 d)，新生儿(1周～1个月)，婴儿(1个月～1年)及儿童(1～18岁)[6]，但一直未将早产儿纳入其中。这可能是由于早产儿各个器官发育不完善、生理功能处于过渡状态等原因，很多相关诊断指标缺乏明确阈值，导致对其诊断具有较大的挑战性[7]。
2 新生儿脓毒性休克
脓毒性休克指脓毒症引发的组织低灌注和心血管功能障碍，儿童脓毒性休克早期以冷休克多见，常常通过代偿过程使血压维持正常，休克晚期呈难治性低血压[8]，故儿童脓毒性休克不能以血压为衡量标准，低灌注状态更有利于早期识别，即出现意识状态改变、周围脉搏减弱、CRT>2 s、皮肤花纹、肢端发冷、尿量减少等就应警惕休克的存在。而新生儿发生脓毒性休克时，特别是早产儿，早期表现更不典型，如呼吸暂停、青紫、皮肤花纹、心率增快、血气分析持续酸中毒等，即使血压正常，也应高度警惕[9]。此外，由于心肌细胞体积增加和收缩能力有限、胎儿循环过渡至新生儿循环的过程受阻等原因，血流动力学表现更不稳定，部分脓毒性休克病例常伴肺动脉阻力增加和肺动脉高压，即新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)，导致右心衰，并出现持续发绀[10]，因此，伴有PPHN的脓毒性休克极易被误诊为心肺疾病导致的PPHN。
目前儿童脓毒性休克诊断标准明确，主要评估指标包括：低血压，需用血管活性药物始能维持血压在正常范围，组织低灌注表现(心率增快、脉搏减弱、尿量减少或无尿、皮肤苍白或晦暗、毛细血管再充盈时间延长、意识改变、血乳酸水平升高)等[11]。而新生儿脓毒性休克尚缺乏统一诊断标准。2009年美国危重医学会发表小儿、新生儿感染性休克血流动力学支持临床指南，指出对有任何心动过速、呼吸窘迫、喂养困难、哭声低弱、肤色欠佳、呼吸急促、腹泻或循环灌注不良的新生儿，尤其是孕母有绒毛膜羊膜炎和胎膜早破病史者，须警惕脓毒性休克[12]。
3 新生儿脓毒症治疗策略
新生儿脓毒症起病隐匿，进展迅速，早期、合理、足疗程的静脉应用抗生素仍为最经典的治疗策略。由于抗生素的广泛使用导致耐药菌感染的机会增加，2005年国际儿科脓毒症会议建议给予脓毒症综合治疗，包括抗感染、免疫调节和各系统支持治疗。
3.1 抗生素
是治疗新生儿脓毒症的重要策略，如怀疑新生儿脓毒症，应在取得血细菌或真菌培养后尽快合理使用抗生素。在血培养结果回报前，根据患儿病史、体征、感染发生的时间、常见的致病菌、可能感染的部位等，一般选择可能有效且不良反应小的抗生素，待药敏结果出来后，再根据结果调整抗生素，如果初始经验性应用抗生素有效，也可暂不予调整。由于新生儿脓毒症血培养阳性率较低，有报道仅为1%～5%，且缺乏相应指南指导，因此，新生儿脓毒症的抗生素种类选择及持续用药时间，多为经验性应用，这也导致了抗生素滥用现象的发生[13]。通常脓毒症血培养阴性者经抗生素治疗病情好转时应继续治疗5～7 d，血培养阳性者至少需10～14 d，如果有并发症疗程应延长至3周以上[14]。由于新生儿各个器官，尤其是免疫系统发育尚不完善，滥用抗生素可导致耐药菌感染的机会增加。Cotten等[15]报道，抗生素开始应用的时间和患儿的病死率呈正相关，开始应用抗生素每延长1天，病死率增加4%。因此在临床工作中，动态监测C-反应蛋白、降钙素原等变化，对指导新生儿脓毒症治疗有着重要意义[16]。
3.2 免疫球蛋白
免疫球蛋白G通过结合细胞表面受体，可激活补体，提高中性粒细胞的吞噬功能，促进中性粒细胞趋化至感染部位，故免疫调节已成为治疗感染性疾病的重要措施之一。新生儿脓毒症起病急，进展迅速，在有效抗生素治疗的同时适当应用免疫球蛋白治疗，对提高抗生素治疗的疗效，减少抗生素使用时间，发挥着一定的作用，因此，静脉用免疫球蛋白目前已广泛应用于新生儿临床。
早产儿及严重感染者可应用静脉免疫球蛋白300～500 mg/(kg·d)，疗程3～5 d。Capasso等[17]的一项回顾性研究将63例脓毒症新生儿分为试验组(抗生素和免疫球蛋白联合应用)及对照组(单独应用抗生素)，结果显示试验组病死率为12.9%，明显低于对照组的28.1%。Ohlsson和Lacy[18]的研究表明，预防性使用非特异性免疫球蛋白可能减少3%的脓毒症及4%的严重感染发生。
尽管新生儿应用免疫球蛋白的安全性已被大量的研究所证实，但还有学者对其有效性提出质疑，故新生儿脓毒症时是否需要常规应用尚存在争议。Ohlsson和Lacy[19]对应用免疫球蛋白治疗的大样本(3 871例)脓毒症新生儿RCT进行系统评价，结果发现免疫球蛋白并未能减少脓毒症的病死率、坏死性小肠结肠炎的发生率及远期神经系统并发症的发生。Shah和Kaufman[20]将3项特异性免疫球蛋白用于治疗葡萄球菌所致新生儿脓毒症RCT进行Meta分析，结果发现并不能减少新生儿葡萄球菌感染率。国际新生儿免疫研究协作组的一项对9个国家的3 493例脓毒症新生儿的研究表明，免疫球蛋白对新生儿脓毒症的结局没有影响[21]。总之，有关新生儿脓毒症治疗中免疫球蛋白的应用是否疗效显著，以及应用剂量、时间等问题，有待于进一步研究证实。
3.3 其他治疗
3.3.1 支持治疗
合理使用抗生素是新生儿脓毒症首要的治疗措施，但支持治疗也很重要，包括维持生命体征正常、保证水电解质平衡、稳定心肺功能、纠正酸碱失衡及血糖异常波动、加强营养支持等可以明显改善脓毒症患儿的预后[22]，此外，在重症脓毒症的治疗中，及时有效的呼吸支持也是治疗能否成功的关键。
3.3.2 抗凝
弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)是脓毒症常见并发症，新生儿脓毒症合并DIC的临床治疗中，可采用低分子肝素抗凝[23]，剂量为每次40 U/kg，皮下注射，每天2次。当患儿临床症状明显缓解、DIC指标明显改善时停用。使用过程中应动态监测血常规、凝血功能及注射部位皮肤状况，避免血小板减少症、凝血功能障碍及皮肤坏死发生。
3.3.3 己酮可可碱
为黄嘌呤衍生物，也是磷酸二酯酶抑制剂，可以抑制肿瘤坏死因子的产生，改善血流动力学，保证微血管血流，抑制血小板及红细胞聚集。Pammi和Haque[24]对6个小样本RCT进行研究发现，己酮可可碱作为新生儿脓毒症抗生素辅助治疗手段，可降低病死率，减少坏死性小肠结肠炎发生，且无不良反应，但结论仍需大样本多中心研究进一步明确。
4 新生儿脓毒性休克的治疗策略
新生儿脓毒性休克的早期识别、准确诊断、及早治疗是改善预后、降低病死率的关键。其治疗目标是恢复组织的血流灌注和氧合，确保组织细胞有氧代谢的恢复。治疗策略除了在确诊后1 h内静脉应用有效抗生素外，初期液体复苏、血管活性药物、糖皮质激素等正确选择也尤为重要。
4.1 液体复苏
脓毒性休克时，血管通透性增加，使血管内液大量渗漏至组织间隙；血管收缩功能失调，大量血液淤滞于毛细血管床，最终休克患儿发生相对和绝对性循环血量不足[25]。因此，早期液体(等张晶体液或胶体液)复苏是改善脓毒性休克患儿预后的关键因素。对于足月儿，初始复苏液体量为10 ml/kg，效果不佳时可逐渐增加，最大量达60 ml/kg直至血流灌注改善，但应密切监测血压等基本生命体征，若出现肝脏进行性肿大或呼吸困难表现可停止[26]。对于早产儿而言，目前尚无足够证据支持早期大量的液体复苏可达到类似足月儿的效果[27]，并且在生后1周内的早产儿，快速扩容会大大增加脑室内出血发生的可能性[28]，对于低血压的早产儿，有学者建议，在30～60 min内输注10～20 ml/kg生理盐水，如果需进一步干预，则可应用血管活性药物[29]。此外，若早产儿有明显的急性血容量丢失，可根据情况提高液体复苏量。
4.2 血管活性药物
对于液体复苏效果不理想的患儿，应根据血流动力学改变，应用血管活性药物，包括儿茶酚胺类(如多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素)和非儿茶酚胺类(如米力农、抗利尿激素、特利加压素)。由于脓毒症及脓毒性休克是机体在感染后出现的一系列病理生理改变及临床病情严重程度的动态变化过程，因此血管活性药物的选择与剂量，也应在积极扩容的基础上根据灌注恢复状况，及时进行调整。
多巴胺为一线血管活性药物，初始剂量为5～9 μg/(kg·min)，可与多巴酚丁胺10 μg/(kg·min)联合用药。Osborn等[30]报道了42例血流低灌注的早产儿，在出生后的第1个24小时，多巴酚丁胺在提高组织灌注方面的疗效要优于多巴胺。但须注意，多巴酚丁胺，尤其是高剂量时，由于β1肾上腺素能刺激作用，会增加心肌对氧的需求，还可引起严重心动过速，反而使心输出量减少。当使用多巴胺及多巴酚丁胺无效时，可静脉滴注肾上腺素，剂量为0.05～0.30 μg/(kg·min)以恢复组织灌注[12]。对于血管舒张性感染性休克的新生儿，可能对肾上腺素、去甲肾上腺素的α-肾上腺素能血管收缩作用有良性反应。Tourneux等[31]指出，足月儿发生休克后，在液体复苏、多巴胺联合多巴酚丁胺治疗效果不佳时，去甲肾上腺素在升高血压及降低血乳酸方面有明确的疗效。但也有报道，对于极低出生体重儿，小剂量的肾上腺素在升血压、增加脑血流、提高大脑供氧等方面，与小/中剂量的多巴胺有同样的疗效[32]。
此外，在脓毒性休克治疗中，应用的非儿茶酚胺血管活性药物还包括磷酸二酯酶抑制剂Ⅲ(如米力农)、抗利尿激素或特利加压素(一种半衰期更长的血管加压素)。对于血压正常，但伴有左心功能不全的新生儿，在应用肾上腺素的基础上，加用磷酸二酯酶抑制剂Ⅲ(如米力农)常有效，但应密切监测血压，及时补足血容量[26]。抗利尿激素不依赖于儿茶酚胺受体的刺激，在脓毒性休克时其效果不会受α-肾上腺素能受体失活的影响[28]，还可以增加脓毒性休克新生儿的平均动脉压和尿量，而特利加压素可改善血管舒张性感染性休克[33]，但临床应用经验及有效案例报道仍有限。
4.3 糖皮质激素
常用于脓毒性休克的早期治疗，可以缓解血管痉挛，降低外周阻力，改善微循环，防止细胞由于缺氧、酸中毒发生自溶，并可中和细菌毒素，减少乳酸堆积[29]。
新生儿脓毒性休克早期，皮质醇的产生显著增加，但早产儿由于相对或绝对的肾上腺皮质功能不全，可导致血流动力学异常及低血压，当发生休克时，可使用氢化可的松2～50 mg/(kg·d)，从而降低病死率及减少并发症[34]。除了细胞因子抑制作用之外，氢化可的松可增加心血管系统对内源或外源儿茶酚胺的敏感性，提高心肌收缩力，增加有效循环血量和尿量，降低早产儿和足月儿对血管活性药物的需求[35]。但鉴于糖皮质激素在新生儿期应用的潜在危险性，如抑制神经细胞的分化、增殖，增加远期精神运动发育障碍、认知行为异常发生风险等，故在新生儿抗休克治疗的临床实践中，氢化可的松不作为首选，往往是在液体复苏及应用血管活性药物效果不佳后的三线药物选择。
4.4 其他治疗
近年来，连续血液净化已在儿童脓毒性休克治疗中广泛应用，主要用于因组织低灌注导致急性肾损伤或急性肾衰竭，当急性肾损伤Ⅱ期或休克纠正后仍存在利尿剂治疗无效的液体负荷过量时，可予以连续血液净化，但在新生儿脓毒症治疗中应用十分有限。2016年Tokumasu等[36]报道了1例脓毒性休克低出生体重儿(胎龄30周)，该患儿同时并发多器官功能受累、DIC、肺动脉高压，在应用连续血液净化后，其平均动脉压、氧合状态、血清炎症指标均得到明显改善，脓毒性休克最终得以纠正。此外，换血术也应用于新生儿严重脓毒症的治疗，其主要作用是清除细菌、毒素及血液循环中的炎症因子，提高组织灌注及氧合能力，改善凝血功能，提高循环中补体C3及免疫球蛋白水平，提升抵抗病原的调理素活性[37]。新生儿换血术属于比较成熟的技术，目前广泛应用于临床治疗高胆红素血症，常用有经脐动-静脉、外周动-静脉同步换血法，在临床重症脓毒症个别病例治疗中也有应用。Pugni等[38]的一项回顾性研究表明，与对照组(传统治疗组)相比较，换血术治疗组可将新生儿脓毒性休克的病死率由51%减少至36%，且无不良反应，推荐该技术用于新生儿脓毒性休克的治疗。
此外，脓毒性休克合并PPHN的新生儿，在最佳通气支持，如高频通气基础上，可能需要NO持续吸入。如果脓毒性休克患儿在积极治疗的基础上，氧合水平或组织灌注仍严重受损，在除外急性出血等禁忌证后，对于体重超过2 kg的新生儿，可应用体外膜肺氧合，目前脓毒症新生儿体外膜肺氧合治疗的存活率可达80%[39]。
综上所述，新生儿脓毒症及脓毒性休克发病率和病死率均较高，因此，早期诊断、早期治疗对改善远期预后、提高存活率有重要意义。对于新生儿脓毒症及脓毒性休克定义仍较混淆、诊断标准还需进一步明确，有关其治疗要多学科及多专业的团队协作，在临床中针对不同个体情况及时调整治疗策略，达到个体化治疗，更期待早日制定新生儿脓毒症及脓毒性休克的诊治指南。
参考文献（略）