【学术荟萃】李广平：心房心肌病新进展
天津医科大学第二医院
博士，教授，博士生导师。天津医科大学第二医院心脏科主任、大内科主任、天津脏病学研究所所长...
1心房心肌病的研究背景
心房颤动（房颤）是临床上最常见的持续性心律失常，发病机制复杂和临床表现形式多样，常常合并潜在的器质性心脏病。在某些情况下，年龄，左心房大小和房颤“表型”（即阵发性，持续性和永久性）等无法完全解释不同房颤患者间的个体差别。此外，一些没有或仅有轻微心脏疾病的患者，在过去几十年里仅表现为阵发性房颤，而一些具有相似临床特征的阵发性房颤患者则在几周或几个月内快速进展为持续性房颤（图1），而这一现象并不能用心律失常本身引起的心房重构解释。
图1 不同患者由阵发性房颤发展到永久性房颤的过程不尽相同。（A）一位69岁阵发性孤立性房颤患者的7天动态心电图结果。该患者阵发性房颤持续22年，每周甚至每天发作，有时持续几分钟或几小时，但并没有进展为持续性房颤。（B）该患者窦性心律时表现为频发房性早搏，出现“P－on－T”现象（黑色五星）和连发的房性早搏（白色五星）。（C）另一位69岁阵发性孤立性房颤患者的7天动态心电图结果。该患者房颤病史只有6个月，但是在一开始就表现为持续时间达48小时的房颤。窦性心律时该患者很少出现房性早搏。（D）该患者发病仅仅3个月就进展为持续性房颤。
因此，2011年李广平等在国际上首次提出了一种新型心肌病分类方法，将心肌病分为心房心肌病（Atrial cardiomyopathies，AC）和心室心肌病，每种类型又分为原发性心肌病和继发性心肌病，对原有心肌病分类方法进行了补充和完善（图2）。2013年Kottkamp等提出心房纤维化心肌病（Fibrotic atrial cardiomyopathy，FACM）的概念，主要描述一组特异的，原发性的双心房结构性改变，以心房显著纤维化为特征，是患者发生缓慢性心律失常和（或） 房性快速性心律失常，以及血栓栓塞事件发生的病理生理基础。根据心房纤维化程度，可以分为轻度（FACM I），中度（FACM II）和重度（FACM III）。这一术语主要用于描述与房颤和衰老相关的各种并发症的心房改变。随着无创心脏影像学技术的迅速发展，人们通过对心房纤维化进行检测、定位、定量分析，发现心房纤维化与房性心律失常的维持和卒中等并发症的发生密切相关。
图2 新型心肌病分类方法流程图。将心肌病分为心房心肌病和心室心肌病两型，每种类型又分为原发性心肌病和继发性心肌病。
2心房心肌病的定义与分型
最近，欧洲心律学会（EHRA），美国心律学会（HRS），亚太心律学会（APHRS）和拉丁美洲心律学会（SOLAECE）的专家通过回顾相关文献，制定了AC专家共识，明确了AC的定义、分型、并探讨AC对心律失常管理和脑卒中发生的影响。
AC指心房结构、形态、收缩能力或电生理特性的改变，并且这些改变可能引起心房重构、传到异常等临床表现的一种疾病。专家共识根据心房组织病理学特征，提出EHRAS（EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE的首字母缩写）分类法，将AC分为四种类型：（I）以心肌病变为主；（II）以纤维化病变为主；（III）同时存在心肌病变和纤维化病变；（IV）以非胶原纤维浸润为主 （伴或不伴心肌病变）（图3，图4）。其中IV型AC又可以分为四个亚型：（IVa淀粉样物质沉积；IVf 脂肪浸润；IVi 炎细胞浸润； IVo其它间质改变）。值得注意的是，这种分类方法仅仅是单纯的描述性分类，从EHRAS I型至EHRAS IV型并不意味着病情严重程度的逐渐加重。
图3心房心肌病的组织病理EHRAS分型：由于不同疾病的病因不同，EHRAS分型可能随之改变，且心房的病变部位也不同。需要注意的是，EHRAS分型本质上是单纯地描述性分型。从EHRAS I型至EHRAS IV型并不意味着病情严重程度的逐渐加重。
图4（A）EHRAS I型（活检）：根据细胞肥大和肌溶解情况，心肌细胞病变形式多样，心肌重构比纤维化更明显。（B）EHRAS II型（活检）：纤维化较严重，心肌细胞的病变相对较轻；即心肌间质病变比心肌细胞病变更明显。（C）EHRAS III型（活检）：心肌细胞改变和胶原纤维沉积的复合病变。（D）EHRAS IV型（活检心脏）：中性粒细胞性心肌炎。
3心房心肌病的病因及分子机制
3.1 病因
目前为止，AC的病因不明。对于AC患者，心房纤维化程度不能用年龄或潜在的心脏疾病解释。一些患者的房颤病史并一定很长，甚至一些患者的CHADS评分为0。即使对正常或轻微扩大的AC患者的心房进行电解剖图谱标测，能够清晰地在左右心房标测出散在电图和低电压区域。
孤立性房颤可能导致AC。有学者对孤立性阵发性房颤患者的右房间隔部进行组织形态学分析，发现与肌溶解类似的慢性炎性浸润，细胞坏死病灶和局部纤维化等表现。
Mahnkopf等利用DE－MRI评价孤立性房颤患者左心房基质病变。结果发现很多孤立性房颤患者的左心房呈现轻度至中度纤维化。更重要的是，左心房纤维化程度与房颤的类型无关，而与合并症密切相关。如果以胶原蛋白水平标志纤维化程度，与窦性心律相比，房颤的心房纤维化程度更重。重要的是，在孤立性房颤与房颤伴重度二尖瓣狭窄的患者中，心肌成纤维细胞的主要胶原蛋白产物－胶原蛋白I表达水平相似（图5）。Stiles 等研究证实，在孤立性房颤患者心房中发现了传导速度缓慢，有效不应期延长，电压显著减低的区域（左心房1.7 0.7和3.3 0.7 mV，右心房1.7 0.4和2.9 0.4 mV）。大量证据表明，在没有器质性心脏病的房颤（“孤立性”房颤）患者中，绝大多数患者的心房具有纤维化表现。与阵发性房颤相比，持续性房颤患者的纤维化平均阈值较高。然而，不同阵发性和持续性房颤患者的心房纤维化程度变异很大。部分阵发性房颤患者心房组织纤维化严重，而部分持续性房颤患者心房组织仅仅表现为轻度纤维化。因此，目前的证据并不支持房颤加重心房纤维化，进而诱发和维持房颤的“房颤诱发房颤”理论，而是认为房颤是AC纤维化过程中的产物（图5）。
图5. “孤立性”阵发性房颤患者（A–D）和持续性房颤患者（E–F）的心房电压标测图。阵发性房颤患者的心房电压标测显示心房电压较大的变异与房颤病史长短无明显关系：（A） 无纤维化；（B） 轻度纤维化；（C） 中度纤维化；（D）中度纤维化。（E 和 F）持续性房颤患者，可以发现电压分布的较大变异。 2.5 mv为紫色区域 （正常电压），0.5 mv 为红色区域（严重低电压）。LPV和 RPV，左右肺静脉。
孤立性心房淀粉样变，ANP前体蛋白编码基因（NPPA）突变，遗传性肌肉营养不良也可能导致AC。此外，继发性AC与年龄，肥胖，高血压，糖尿病，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、心力衰竭、药物、心肌炎和遗传性复极化异常等疾病密切相关。二尖瓣疾病（MVD）（包括二尖瓣狭窄和二尖瓣返流）和主动脉瓣狭窄易造成心房结构性重构，导致房颤的发生发展。
3.2 心房纤维化的分子信号通路
在细胞水平上，成纤维细胞增生、纤维化和细胞外基质蛋白在心肌间质聚集，通过干扰电传导促发房颤的发生。心房肌细胞的快速去极化和心房扩张促进细胞内钙超载，而钙超载触发炎症反应，增强心肌细胞凋亡和促进纤维化。房颤诱发的心房肌细胞凋亡和坏死的主要介质是钙蛋白酶。其它能够引起心房结构重构的因子包括血小板衍生生长因子，心房钠尿肽和半乳糖凝集素－3。
钙调神经磷酸酶－活化T细胞核因子（calcium－calcineurin nuclear factor of activated T－cells，NFAT）通路参与心肌肥大和纤维化过程。在房颤患者中，钙调神经磷酸酶活性增加，转录因子NFAT3和NFAT4去磷酸化后由细胞浆转移至细胞核，从而激活靶基因，诱导心肌细胞周围胶原沉积变质。转化生长因子β1（transforming growth factor－β1，TGF－β1）是重要的促纤维化因子，在房颤心房纤维化过程中可能是通过TGF－β1/Smad信号通路调控其下游基因结缔组织生长因子（connective tissue growth factor, CTGF），参与心房纤维化及心房结构重构进程。TGF－β1表达水平升高与孤立性房颤患者的心房严重纤维化密切相关。钙调磷酸酶抑制剂，如环孢素和他克莫司，通过降低TGF－β1的表达，减少细胞外基质蛋白的聚集，减少心肌纤维化，而激活TGF－β1信号通路会加重心肌纤维化。
小窝是一种存在于细胞质膜上直径约为50－100nm的烧瓶样凹陷，具有参与细胞信号转导等多种功能。小窝蛋白1（Caveolin－1，CAV－1）是小窝的主要构成物质和标志性蛋白，是TGF－β1的负调节因子，参与调节心房纤维化信号通路，具有抗心肌纤维化的作用。降低CAV－1表达，能够增强TGF－β1信号通路的活性，增加胶原蛋白的产生，促进心房纤维化。事实上，在房颤患者的心房肌组织中，只要TGF－β1表达水平升高、I、III型胶原含量增加，Cav－1的表达水平就下降。体外实验已排除了CAV－1促进I、III型胶原蛋白产生的可能，说明Cav－1可能是一个具有保护功能，抗纤维化作用的蛋白。
4AC的临床表现
AC是一种特殊类型的疾病和临床综合征，临床表现也从无症状到多种心律失常表现（包括房颤、房性折返性心律失常，窦房结/房室结病变，血栓栓塞事件）。
4.1 AC与心房颤动和房性心动过速
长期的房颤和房性心律失常导致心房电重构和机械重构，引起心房纤维化，而心房纤维化是房颤维持的重要因素，两者形成恶性循环。目前认为房颤是AC的一个常见临床表现，合并房颤的AC是独立于房颤本身的一种疾病，不是房颤发作的结果。因此，对于这种类型的房颤，疾病进展反映了一种独立的进展性AC。临床上，与没有AC的患者（其可能几十年都表现为阵发性房颤）相比，AC患者即使表现为阵发性房颤，但很快就会发展为持续性房颤（有时在首次房颤发作数月后）。
此外，AC除房颤以外还可能发生各种类型的心律失常。如图6所示，一位62岁男性患者，没有任何结构性心脏病（左右心房大小正常），表现为阵发性房颤。行单纯肺静脉隔离术后成功消除房颤，3个月后患者表现为房性心动过速（图6A）。双房三维标测证实在右心房后侧游离壁存在与肺静脉隔离术完全无关的微折返形成的房速（图6B）。此外，双房电压标测出大范围弥漫性低电压区域（电压从0.25mv降至0.06mv），且右心房电压比左心房显著下降（图6D）。房颤成功消融3个月后，该患者因为严重的窦房结功能障碍，需要安装心脏起搏器。由此可见，房颤，房速和窦房结功能障碍都是AC的不同类型的心律失常表现。在这种情况下，肺静脉隔离术即使成功去除房颤触发因素，也不能阻止AC的进展过程。因此，在这类患者中，不太可能观察到心房逆向重构现象。实际上，AC可能早已存在，但直至发作阵发性房颤，临床上才被确诊AC。对于这类患者，主要诊断是AC，亚诊断或疾病表现为房颤，房速，窦房结功能不全以及潜在的房室结功能障碍。
图6 （A）在2:1传导的房性心动过速合并右束支传导阻滞的12导联心电图和冠状窦心电图。（B）在房速时，心房激动图记录到右房后壁较早的激动（微折返）（箭头）。在成功消融部位，记录到广泛的，分散的低振幅波。（C）消融后，窦性心律合并右束支传导阻滞的12导联心电图和冠状窦心电图，几乎看不见P波。（D）在房速时，心房电压图标记到分布范围广泛的低压区，与左房相比，右房电压更低。
4.2 AC与窦房结功能障碍
AC病变累及窦房结及其附近心房肌时可导致窦房结冲动形成和传导异常，导致窦性心动过缓和( 或) 窦房传导阻滞；累及房室结附近心房肌时可导致房室传导阻滞。既往对窦房结功能障碍、房速、房颤等快速心律失常共存的现象（慢快综合征）已被详细的描述。AC患者可同时存在缓慢性心律失常和房性快速性心律失常。
在AC患者中，同时存在缓慢和快速房性心律失常时，可以是房性快速性心律失常导致缓慢性心律失常的发生，也可以是缓慢性心律失常导致房性快速性心律失常的发生，或者是不同阶段发作不同心律失常。因此，从AC的角度出发，临床上无明确原因的“慢快综合征”和“快慢综合征”可能是AC一种常见临床表现。
4.3 AC与生物标志物
炎症反应在不仅房颤发生、发展和维持过程中发挥重要作用，而且很可能参与血栓形成和后继缺血事件的发生。在房颤患者中，促炎因子包括C反应蛋白（CRP），肿瘤坏死因子－a（TNF－－a），白细胞介素－2，－6，－8（IL－2，－6，－8）和单核细胞趋化因子－1（MCP－1）表达水平升高。AC患者中，上述炎症因子表达水平明显升高，与心房纤维化密切相关。促炎细胞因子通过改变心房肌离子通道功能，导致心房肌细胞凋亡，细胞外基质降解，从而促进房颤发生。最近研究表明，心房脂肪组织通过渗透到心房组织内膜下并逐步导致心房纤维化，促进房颤发生。IL－6 主要通过介导左房扩大促进房颤发生，而房性心律失常本身也能加剧炎症反应。在房颤转复后及房颤或房扑射频消融术后，心房炎症反应明显减轻。由此可见，炎症反应和房颤相互影响，相互促进。
4.4 AC与血栓形成
AC患者可出现血管病异常（结构性心脏病）、血流异常（湍流或血流缓慢）和血液成分异常（血小板、炎症因子等），这构成了血栓形成的三要素。早在1995年就有学者提出房颤是一种血栓前和高凝状态。无论是否给予抗栓治疗，房颤的血栓形成标志物，包括D－二聚体、血管性血友病因子（vWF）、凝血酶原片段1 2 （PF1 2）、血小板因子4和血栓调节蛋白－S表达水平升高，与随后卒中和血栓栓塞事件发生密切相关。
心房心内膜的病理改变，尤其左心耳的内膜改变与炎症氧化应激反应密切相关，容易形成血栓。EHRAS分型和心房心内膜的易栓性之间的关系需要在今后的研究进一步验证。值得注意的是，房颤的持续时间与心内膜的易栓性程度并没有明显联系。
5AC的影像学检查
5.1 超声心动图
由于心房形态复杂以及心房重构不均一，通过测定心房直径不能准确评估心房尺寸，因此推荐测量心房容积。传统二维超声心动图是筛查和观察左房结构和功能异常的首选影像学方法，但其所测定的容积往往小于计算机断层摄影术（CT）或心脏磁共振（CMR）。在评估心房容积方面，三维超声心动图能够与CT和 CMR相媲美，准确性优于二维心脏超声。组织多普勒能够评估左房功能，在心脏发生解剖学改变之前发现心脏早期功能性重塑。
5.2 心脏CT
心脏CT可准确评估心房容积，用于房颤射频消融前的心房血栓形成的筛查，其敏感性和特异性分别为96％和92％，对血栓形成的阳性预测值为41％，阴性预测值为99％。另外，心脏CT还能提供有关肺静脉解剖学和变异的准确信息，有助于房颤消融。
5.3 心脏磁共振
CMR已经成为房室结构和功能评估的金标准。延迟增强核磁共成像（DE－MRI）能够对左心房进行三维成像（图 7），评估心房纤维化程度（图 8），其检测的房颤纤维化特性与房颤消融术后预后密切相关。利用钆增强的MRI进行心房纤维化程度评估，发现心房纤维化程度与卒中发病率的呈正相关。
5.4电解剖标测成像（EAM）
与心脏CT、CEM和超声心动图不同，EAM是一种标记AC基质特征的导管侵入性方法。它能够快速地对心房结构特征进行三维重塑，并进行心房电压标测，间接反映心房结构重构和心房肌纤维化，具有良好的临床操控性和成像性，能够很好地描述房颤发生的基质。
EAM能够描述与窦房结疾病、风湿性心脏瓣膜狭窄、房间隔缺损、充血性心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和年龄等相关的AC的电解剖基质。
5.5 其他
超声三维斑点跟踪已被用来预测消融术后房颤复发情况。这些方法只半定量估计心房纤维化程度。最近有研究报道，术前胶原水平与术后房颤发生密切相关，而且胶原水平与心房纤维化呈关系，这就为在房颤发生之前识别亚临床AC提供了一个潜在方法。此外，基因检测可能对心房纤维化程度和临床症状严重程度的诊断起到重要作用。
图7 心脏磁共振成像对心房纤维化的三维磁共振重建。根据犹他（UTAH）分级（根据左房纤维化定量/左房壁体积百分比）分为：I：<5％；II；5％ ~19％； III： 20％~35％； IV：>35％。绿色区域为心房纤维化部位。
图8 评价心房纤维化程度。延迟强化磁共振成像（步骤1）是识别心房壁（步骤2）的前提。从轴向识别心房壁从而构建左心房的三维图像。健康的心房组织为蓝色，纤维化组织为白绿色。
6AC的治疗与预后
AC患者表现为缓慢性心律失常或病态窦房结综合征，有起搏器植入指征时需植入起搏器。如AC患者心房肌纤维化导致局部电静止区（electrically silent area，ESA）形成，引起电传导屏障，促进心房大折返性心动过速（atrial macro reentry tachycardia，AMRT）的形成和维持，此时根据折返环设计合适的消融径线，从而根治 AMRT。需要注意的是，AC患者的房速需要从发病机制上与既往房速相区别。
AC累及大面积心房肌组织时使心房肌传导速度和不应期改变，房颤的发生风险明显增高，在这种情况下仅行肺静脉电隔离不能根治房颤。即使同时行心房碎裂电位消融也可能无法根治房颤。即使房颤经导管射频消融得到了根治，但心房的病理生理基质并没有逆转，甚至继续进展。Oakes等应用DE－MRI检测、量化和定位异常心房组织，发现具有高强化区域的患者，射频消融术后房颤复发率明显增高。 对于AC患者，心房纤维化可能是房颤发生和持续的病理基础。大量研究表明，许多因素，例如年龄，高血压、糖尿病、心力衰竭以及心肌炎病史，都能够直接或间接的影响消融成功率。此外，心房大小和机械功能对消融成功率产生重要影响，同时射频消融术也能够改变心房大小、结构和心房机械功能。研究表明与消融术前相比，消融术后左心房的容积能够降低10％－20％，其具体机制还不十分清楚，可能与心房重构密切相关。对于AC患者，心房纤维化可能是房颤发生和持续的病理基础。DE－MRI能够准确评估心房纤维化的程度。因此，可以利用DE－MRI筛选适合进行射频消融的房颤患者。（图9）。此外，成功射频消融后房颤患者心房结构重构的进展可能是AC的进一步发展的表现。导管消融还可能对心房组织病理学特征和血栓形成产生重要影响。
图9评估心房纤维化程度指导房颤患者的治疗。利用DE－MRI筛选适合射频消融术治疗的房颤患者。 DE－MRI，延迟增强的磁共振成像。
部分AC患者心房机械功能已经受损，存在发生血栓形成的风险，因此即使患者为窦性心律或经射频消融恢复窦性心律也需长期口服抗凝药物预防栓塞并发症的发生。目前已知炎症氧化应激反应是参与了心肌组织永久性损伤，调节炎症和氧化应激反应的药物作为上游治疗工具，能够减少房颤患者心房结构重构。另外，新型的非离子型药物可以抑制心房纤维化和细胞肥大。最有前途的治疗措施是预防AC，其中最具潜质靶点为CAV－1，增强其表达可能逆转房颤患者的病理性心房重构。增强CAV－1表达或相关支架蛋白的功能可能预防或阻止AC的进展。全面评估这些干预措施，需要深入认识到心房结构早期病理学改变。
对于有房性快速性心律失常发作而未确诊为 AC 的患者，房性快速性心律失常可能仅为 AC患者的一种心律失常表现。因此，更早地识别尚处于心律失常阶段的AC患者，积极地采用上游治疗策略阻止AC的进展，消除房颤发生的病理基质，预防房颤的发生。对已发生房颤的AC患者，进行个体化的评估，从而指导临床医生从一系列治疗策略中进行最佳选择。全面、准确地评估房颤血栓栓塞风险和出血风险，谨慎选择抗凝药物。此外，除了口服抗凝血药物和射频消融术外，左心耳封堵术可用于AC合并房颤的治疗和血栓预防。
7小结
房颤和卒中之间的关系已被广泛认知，但具体机制并没有完全清楚。临床广泛应用的卒中评估工具CHA2DS2－VASC并不能全面的描述房颤患者卒中的风险。AC指心房结构、形态、收缩能力或电生理特性的改变，并且这些改变可能引起心房重构、传到异常等临床表现的一种疾病。心房纤维化是与房颤的发生、发展及维持密切相关。房颤导致的心房重构能够引起AC，另一方面AC的发生又有利于房颤的维持，二者密不可分。因此，临床上房颤抗凝策略的制定需要依据患者的卒中内在风险，而不是根据有无房颤。
EHRAS分类（EHRAS I型－IV型） 首次尝试通过心房组织病理学特征对患者进行分层。但是，由于目前对心房组织病理特征还没有很好地描述和分类，今后还需要进一步临床研究来丰富和验证EHRAS分类法，并评估其在指导房颤患者临床管理中的应用价值，准确的心房病理分类有助于房颤个体化治疗并改善治疗效果。
作者：董梅 刘彤 李广平