肿瘤相关脑梗死发病机制的研究进展

作者：杨启舟，付睿，王莉莉

作者单位：首都医科大学附属北京世纪坛医院神经内科

肿瘤和卒中均是高致死率和致残率的疾病，两种疾病相互影响，严重影响患者生命健康，减少生存期。肿瘤患者脑梗死的发病率较一般人群明显增高，且随着医疗水平的提高和肿瘤患者生存期的延长，肿瘤相关脑梗死的发病率明显增高。了解肿瘤相关脑梗死的病理生理学机制对于肿瘤患者发生脑梗死的诊断、治疗和预防均有一定的参考价值。本文对肿瘤相关脑梗死的病理生理学机制进行了综述，以期对临床实践提供参考。

1、肿瘤的直接作用

肿瘤可以通过直接压迫大脑供血动脉或侵入循环系统形成栓子影响脑的血供，导致缺血性卒中的发生。Budincevic等2016年报道了一例颈动脉体瘤患者直接压迫颈内动脉导致缺血性卒中。心房黏液瘤是心脏最常见的原发肿瘤，其表面的肿瘤碎片脱落，导致脑栓塞或短暂性脑缺血发作。在所有缺血性卒中原因中，心房黏液瘤占不到1%，且多见于年轻女性。同济医院一项研究发现发生脑栓塞较无脑栓塞的心房黏液瘤患者的神经症状出现至确诊时间明显延长，左心房黏液瘤有10％～30％患者出现神经系统症状。也有证据表明，非心脏来源的瘤栓也可进入循环系统导致缺血性卒中发生。Stergiopoulos等报道了一例肾细胞癌合并多发点状脑梗死患者，采用经食管超声及胸部CT观察到肿瘤侵犯肺下静脉和下腔静脉，在双侧心腔中发现小的栓子，头颅MRI也证实了双侧大脑半球多发点状梗死灶，这为恶性肿瘤导致脑梗死提供了更直接的证据。Dimitrović等报道了一例肺癌侵犯左心房形成癌栓导致多部位急性脑梗死的病例。

2、凝血功能异常

凝血功能异常是肿瘤患者发生脑梗死的主要原因之一。自19世纪起，恶性肿瘤与凝血及血栓形成的关系开始被人们知晓。Collins等首次在乳腺癌、白血病和淋巴瘤患者的尸检中确认脑血管内凝血异常这一病理特征。Kim等进行了一项前瞻性研究发现与传统卒中危险因素组比较，肿瘤相关脑梗死组D-二聚体水平显著增高且高发多灶性脑梗死。Karlińska等研究指出，与未患肿瘤的脑梗死患者相比，患有活动性恶性肿瘤的脑梗死患者表现为较低的红细胞比容水平、较高的血清C-反应蛋白水平和较高的红细胞沉降率，这些与凝血相关的炎症指标升高提示活动性恶性肿瘤在肿瘤特异性血栓形成和脑梗死发生的病理生理学机制中发挥重要作用。肿瘤的发生和发展过程中常常伴随着血液高凝状态，导致全身和脑的动脉或静脉血栓形成。腺癌，特别是胰腺、结肠、乳腺、肺、前列腺和卵巢的腺癌，可通过产生黏蛋白（一种内皮细胞糖化并分泌的高分子量分子）并直接释放入血促进血液高凝状态进而促进血栓形成。黏蛋白还可以与内皮细胞、血小板和淋巴细胞上的某些细胞黏附分子发生相互作用，从而诱导富含血小板的微血栓形成。在肿瘤相关性血管内凝血异常过程中，涉及肿瘤促凝血活性、宿主炎症反应和外在因素等多方面作用。肿瘤细胞表达癌症促凝剂（可以独立激活凝血Ⅹ因子的半胱氨酸蛋白酶）、组织因子（与凝血因子Ⅶ结合），并释放炎症因子和血管内皮生长因子等，这些介质可促进凝血和血栓生成。例如，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）通过组织因子影响血管内皮细胞的抗凝特性，有助于凝血酶的产生，促进纤维蛋白凝块形成及血管内纤维蛋白沉积，并可以通过抑制tPA活性，减少纤维蛋白溶解。肺癌和胰腺癌是引起这种凝血功能异常最常见的肿瘤类型。肿瘤也可能与急性或慢性弥散性血管内凝血相关，由于凝血过程的过度激活，凝血与纤溶系统之间的平衡失调，最终导致血栓形成和动脉闭塞，引起脑梗死。

3、非细菌性心内膜炎

非细菌性血栓性心内膜炎（nonbacterialthrombotic endocarditis，NBTE）是一种通常由潜在恶性肿瘤引起的非感染性、无菌的心脏瓣膜定植物，这种定植物病理学本质是一种血小板血栓性炎症复合物。Ojeda等对2627例尸体解剖进行研究发现16例恶性肿瘤合并NBTE的患者，其中7例合并脑梗死，首次证实肿瘤伴发NBTE患者的心脏栓子脱落可直接导致脑梗死。Glass报道了一例42岁无任何血管危险因素突发脑梗死的宫颈上皮癌患者，尸检发现二尖瓣有纤维沉积，提示可能存在NBTE，推测颅内梗死灶是由于栓子脱落导致血管内栓塞所致。目前，经食管超声心动图已经可以直接探测到NBTE，因此对反复多次出现脑梗死者可行此项检查，并警惕肿瘤的可能。由于组织诊断通常难以获得，超声心动图检查并未广泛用于筛查发生NBTE的肿瘤患者，目前尚无肿瘤患者确切的NBTE患病率数据。原始的尸检研究报告证实肿瘤患者中NBTE的发病率为9.3％，NBTE患者中肿瘤的发病率为59％。Edoute等研究发现在200例肿瘤患者中，发生NBT E的心脏瓣膜定植者比例高达19％。Liu和Frishman也报道了19％的弥漫性腺癌合并NBTE。NBTE最常见于腺癌，特别是肺癌或胃肠道腺癌，但在卵巢癌、胰腺癌和胆道系统癌症中亦不少见。

4、感染

免疫损伤、合并症、黏膜表面溃疡性病变、既往感染、营养状况差、情绪紧张和精神压力、手术和侵入性治疗、放疗、免疫抑制剂治疗和抗菌药物使用都是造成肿瘤患者感染高发的原因。感染性心内膜炎瓣膜赘生物脱落形成脑栓塞，可能是感染所致脑梗死的主要原因。另外，加剧的炎症级联反应促进动脉粥样硬化、斑块破裂和血栓形成，从而导致脑梗死。

5、内皮损伤

内皮损伤是动脉粥样硬化的始动环节。恶性肿瘤细胞往往具有侵袭性，肿瘤细胞与某些非特异性免疫信号分子结合，如选择素、趋化因子及其受体，有利于肿瘤细胞入侵、迁移和黏附，从而破坏内皮细胞之间的紧密连接，成为内皮损伤的原因。肿瘤细胞可以激活机体免疫系统、活化免疫细胞并释放大量炎症因子损伤血管内皮，促进血栓形成。此外，放疗和化疗也可能损伤内皮细胞。肿瘤患者合并全身性感染时，会加重内皮损伤及凝血系统异常，促进血栓形成。

6、肿瘤相关的治疗

某些肿瘤的治疗手段在脑梗死发生的病理生理学机制中也起到一定的作用。

6.1 化疗

化疗药物可通过损伤内皮细胞造成凝血系统异常导致脑梗死的发生[30]。某些特定化疗药物诱发脑梗死的风险较高，例如甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，顺铂和L-天冬酰胺酶。其中，L-天冬酰胺酶相关性脑梗死的发生风险最高。De Celis等发现来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤可能造成凝血功能异常，进而导致脑梗死的发生。

6.2 内分泌治疗

性激素受体广泛分布于全身各处，性激素拮抗治疗与脑梗死发生密切相关。在雌激素治疗敏感的乳腺癌患者中，雌激素受体拮抗剂的使用较为普遍，然而目前各研究报道雌激素受体拮抗剂与缺血性卒中的相关性并不一致。在一项对4414例10年早期乳腺癌幸存者的研究中发现与脑梗死风险增加唯一相关的因素是他莫昔芬的使用。与之相反，台湾一项针对3690例乳腺癌患者研究，平均随访6.9年，结果显示服用他莫昔芬组较未服用组缺血性卒中发病率明显减低（1.99% vs3.30%，P =0.008）。男性前列腺癌患者中，雄激素拮抗剂是十分常用的治疗手段。在两项大规模雄激素剥夺疗法（Androgen deprivation therapy，ADT）治疗的前列腺癌研究中发现这些患者罹患卒中的风险增加。Liu等进行了一项关于ADT治疗的meta分析，结果显示ADT治疗后卒中发生风险增加（HR 1.129，95％CI 1.019～1.251，P =0.02），同时亚组分析中还发现，与单独使用促性腺激素释放激素激动剂相比，接受促性腺激素释放激素激动剂联合口服抗雄激素治疗的前列腺癌患者发生卒中的风险更低。但是，其他研究显示ADT治疗并不增加缺血性卒中发生的风险。Robinson等对前列腺癌患者进行研究发现，相比内分泌治疗前，内分泌治疗后缺血性心脏病风险增加，但卒中风险无明显增加（HR 1.26 vs 1.11，P =0.54）。台湾一项前瞻性研究显示，在接受或未接受过ADT的前列腺癌患者中，校正混杂因素后，卒中风险没有明显差异。韩国一项全国性研究在校正年龄因素后，也得出类似结论。

6.3 放疗

放疗是头颈部肿瘤的常用治疗手段，放疗可加速动脉粥样硬化，增加血管狭窄和血栓栓塞的风险，且放疗后形成的斑块更倾向于炎症性不稳定斑块，破裂后可导致远端血管栓塞。Dorresteijn等对367例<60岁接受放疗的头颈部肿瘤患者进行回顾性研究发现，放疗后10年以上发生脑梗死的风险较高（RR 10.1，95%CI 4.4～20.0），其中，50～60岁患者发生卒中的风险（RR 4.5，95%CI 2.1～8.6）低于<50岁患者（RR 9.8，95%CI 3.2～22.9）。Hung等将560例肺癌患者分为两组（手术联合放疗组及单纯手术组），发现联合治疗组脑梗死的发生率显著高于单纯手术组。儿童肿瘤幸存者脑梗死的风险与头颈部放疗呈剂量依赖相关。

6.4 侵入性治疗

肿瘤患者在检查和治疗过程中侵入性操作往往不可避免。手术作为较大的有创性治疗，可能增加肿瘤患者罹患脑梗死的风险，可能的原因包括围术期的高凝状态、颈部淋巴结清扫中对颈部血管的损伤、血管内栓子形成和癌栓形成，以及手术中可能出现的颅内低灌注等。特别是肺癌相关的手术，合并卒中的发生率可能更高，Lef kovitz等报道了一例肺切除术后瘤栓脱落导致脑梗死的病例。Yamamoto等共纳入562例肺癌手术治疗患者，经多因素分析发现，左肺上叶切除术是脑梗死发生的独立危险因素，可能与术后左上肺静脉残端的血栓形成有关。Kamiya-Matsuoka等对6500例脑神经胶质瘤患者的研究显示，有60例（0.1%）发生缺血性卒中或TIA（缺血性卒中57例，TIA 3例），其中32例（53%）发生在术后；对于缺血性卒中患者，20例（30％）发生在术后6个月内，8例（17%）发生在术前6个月内。

总之，伴随癌症发生率增加及癌症患者发生卒中的比例增加，未来应更加深入地探讨各种肿瘤相关脑梗死的发生率及相关机制，进一步阐明脑梗死和肿瘤等疾病间的病因网络联系，为肿瘤相关卒中的预防、诊断和治疗提供更有力的证据。

中国卒中杂志 2021年2月

第16卷 第2期