PD-1/PD-L1 之后，新一代免疫检查点抑制剂都有哪些？
在过去的 20 年中，已发现多种细胞外免疫检查点，它们不仅调节 T 细胞对机体自身蛋白的反应，也在慢性感染和肿瘤中起作用。免疫检查点在机体内起着复杂的制衡作用，它们组成了维持自身耐受和协助免疫反应的抑制和刺激途径，刺激途径可促进 T 细胞的激活，抑制途径则抑制 T 细胞激活。
常见的免疫检查点刺激途径和抑制途径
CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 是目前研究最广泛的抑制性检查点途径，在临床上取得了成功，靶向 CTLA-4 的伊匹木单抗于 2013 年最早上市，是全球第一个免疫检查点抑制剂，随后在 2014 年 FDA 批准 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗用于治疗晚期黑色素瘤，免疫治疗大门从此打开，免疫检查点抑制剂接连上市。
目前 FDA 已经批准上市了 7 款 PD-1/PD-L1 抑制剂，涉及癌种二十余种，其中两款 PD-1、两款 PD-L1 已在中国大陆上市。国产原研药特瑞普利单抗于 2018 年 12 月获得 NMPA 批准用于转移性黑色素瘤，成为首个获批上市的国产 PD-1 抑制剂，在随后短短两年多的时间，信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗也接连上市，国产 PD-1 单抗在国内成功应用于黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌以及鼻咽癌。
但在治疗中，仍有相当一部分癌症患者对治疗没有反应或产生耐药性。因此通过阻断免疫检查点来治疗恶性肿瘤的研究已经扩展到 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 之外，靶向下一代 IRs 的 LAG-3、TIM-3 以及 TIGIT，是当前免疫治疗的主要焦点。虽然这类药物研发十分兴旺，但仍未有药物成功上市，且多数仍处于临床的早期阶段。
临床前研究显示，抑制 LAG-3 能够让 T 细胞重新恢复细胞毒性作用，从而限制肿瘤的生长，成为许多制药公司肿瘤免疫疗法的靶点。根据 Insight 全球新药数据库，目前在研的靶向 LAG-3 的抗体已经多达 38 种，其中包括 22 款单抗和 9 款双抗。
Relatlimab 是第一个进入临床的 LAG-3 抑制性单抗，百时美施贵宝近日首次公布其 2/3 期 RELATIVITY-047 临床试验的结果。Relatlimab 纳武单抗联合用药与纳武利尤单抗单药治疗相比，显著延长了既往未接受治疗的不可切除/转移性黑色素瘤患者的中位无进展生存期。这是在转移性黑色素瘤中首个证明相对于抗 PD-1 单药治疗具有统计学获益的治疗方案。 研究也许还侧面显示了 LAG-3 单抗需要联合 PD-1 抗体，才能在部分患者中获得成功。百时美施贵宝同时也开发了 Relatlimab 纳武单抗复方制剂 BMS-986213，目前在胃癌方面已经进入 III 期研究。
除了仅靶向 LAG-3 抗体的药物，靶向 LAG-3 和 PD-1/PD-L1/CTLA4 的双靶点药物非常多，进展最快的是 MacroGenics 公司开发的 MGD 013，食管癌和胃癌的研究已经进入 临床 II/III 期，同时在头颈、黑色素瘤、肝胆肿瘤以及血液肿瘤中全面布局。再鼎医药与 MacroGenics 公司在 2018 年 11 月达成合作，获得了 MGD 013 在大中华区的独家开发及商业化授权，国内在肝胆肿瘤也已经开展至临床 I/II 期。
MGD 013 项目详情
来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）
除了再鼎 MGD 013 之外，在国内进行中的临床研究也是非常多，如信达生物的 IBI110、LAG-3 和 PD-L1 双特异性抗体抗体 IBI323，维立志博的 LBL-007，浙江时迈药业的 DNV3，江苏恒瑞的 SHR-1802，岸迈生物的 PD-1 和 LAG-3 双特异性抗体 EMB-02，四川科伦的 KL-A289 等，默沙东的 MK 4280 也进入中国的研究中。另外，人淋巴细胞激活基因-3（hLAG-3）融合蛋白是唯一一个靶向 LAG-3 和 MBP 药物，其临床 I 期研究正在探索在晚期/转移性乳腺癌中的效果。
LAG-3 靶点国内竞争格局 ▼
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与 LAG-3 一样，TIM-3 被认为是一种同时控制抗病毒免疫和抗肿瘤免疫的 IR。Insight 全球新药数据库检索结果显示，目前在研的靶向 TIM-3 的抗体有 19 种，多为单抗，大都处于早期临床，但 TIM-3 抗体显示出的治疗潜力，使其开发前景备受期待。
诺华的 MBG453 是同类药物中研究进展最快的产品之一，在骨髓增生异常综合征和 白血病的研究已经进入 III 期临床。并且 2020 年 7 月，MBG453 在中国获批临床，开启了阿扎胞苷联合 MBG453 治疗 IPSS-R 分层中危、高危或极高危骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒单核细胞白血病-2 型（CMML-2）患者的随机、双盲、安慰剂对照 III 期多中心研究。
除此之外，由 Tesaro 开发的 TSR-022 正在开展 II 期试验。TSR-022 单药治疗导致 31 例患者病情稳定，1 例平滑肌肉瘤患者部分缓解，未观察到剂量限制毒性。这些数据为 TSR-022 与 PD-1 抗体联合奠定了基础。研究还表明，抗 TIM-3 单抗还有望与 PD-1/PD-L1 等抗体起到协同作用，用于治疗 PD-1/PD-L1 耐药的患者。除此之外，百时美施贵宝制药的 BMS 986258 临床 II 期，礼来的 TIM3 抗体 LY3321367 被报道已成功通过 I 期临床试验。
目前多家国内药企也在布局，比如恒瑞医药的 SHR-1702（实体瘤和血液瘤）处于 I 期临床，百济神州的 BGB-A425 在海外跟 PD-1 抗体在联合处于 临床 I/II 期，正大天晴的 TQB2618（晚期/转移性实体瘤）I 期临床，智康弘义的 BC3402（晚期/转移性实体瘤）I 期临床等。
TIM-3 靶点国内竞争格局
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抗 TIM-3 的双特异性抗体也已有企业在进行相应开发，如礼来的抗 TIM-3/PD-L1 的双特异性抗体 LY3415244 和罗氏的 TIM-3/PD-1 双特异性抗体 RO 7121661，两者均有临床研究在进行中。
TIGIT 是免疫球蛋白（Ig）超家族的一员，2009 年首次被鉴定为 IR。Insight 数据库显示，目前有 28 种 TIGIT 靶向疗法在全球已经申请了临床试验，其中罗氏的 Tiragolumab 用于治疗非小细胞肺癌和食管鳞癌的适应症已进展至 III 期临床，2020 年的 ASCO 年会上，罗氏公布了 Tiragolumab 与 PD-L1 抑制剂 Atezolizumab 联用治疗非小细胞肺癌的二期临床试验的结果，取得了不错的疗效，期待 III 期临床研究带给我们更多惊喜。
Ociperlimab 是百济神州自主研发的一款靶向 TIGIT 的人源化 IgG1 抗体，目前处于 II 期临床。该药临床前数据在 2021 AACR 年会上首次公布，数据亮眼。较罗氏同靶点单抗 Tiragolumab，活性和亲和力都更高，单药或联合抗 PD-1 单抗均可促进免疫应答发挥抗肿瘤疗效。
Ociperlimab 联合替雷利珠单抗在二线治疗晚期或复发性食管鳞癌和复发或转移性宫颈癌的 2 项 2 期临床数据在今年的 ASCO 大会上首次亮相。目前国内靶向 TIGIT 的药物研发相对 LAG-3 和 TIGIT 抗体还是相对缓慢，除百济外，正式开始临床的也只有信达生物的 IBI939 和君实生物的 JS006，目前均处于 I 期临床。
TIGIT 靶点国内竞争格局
来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）
目前国内外尚无针对除 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 靶点之外的免疫检查点抑制剂获批上市。LAG-3 抗体在研药物最多，但相对成功的研究多为双靶点药物或者与 PD-L1 抗体联合使用。TIM-3 抗体药物中研究进展最快的适应症是在骨髓增生异常综合征和白血病，TIGIT 抗体虽然国内进展行对较慢，但目前的数据也给我们带来更多期待。
不同靶点各有特色，我们相信这些下一代免疫检查点抑制剂在不久的将来，也能如 PD-1/PD-L1 一样绽放光彩，造福更多患者。