【IO+IO，富贵险中求】Lag3-Ig+Pembro
前言 因为陈列平教授去年的发现，IMP321可能会在首批针对Lag3治疗的药物中脱颖而出，但这种可能又独立于去年的发现之外，毕竟那项研究只是提出相比MHC II，FGL1才是结合T细胞上Lag3的主要抑制型配体，但是对于APC上的Lag3和MHC II的结合没有涉及，所以还是为本文介绍的Lag2-Ig/IMP321留下了希望。
前几日，Immutep在World Immunotherapy Congress上更新了IMP321联合Pembro治疗不可切除或转移的黑色素瘤的TACTI-mel 1期研究数据。
ImmutepAnnounces Data from Ongoing TACTI-mel Phase I Clinical Trial in Unresectable orMetastatic Melanoma
Presentedat the World Immunotherapy Congress USA 2019
SYDNEY, AUSTRALIA – 6 March 2019 - Immutep Limited (ASX:IMM; NASDAQ: IMMP) (Immutep or the Company), a biotechnology company developingnovel immunotherapy treatments for cancer and autoimmune diseases, todayannounced positive, more mature data from its ongoing TACTI-mel phase Iclinical study of the Company’s lead product candidate, eftilagimod alpha(“efti” or “IMP321”). The data will be presented at the World ImmunotherapyCongress 2019 in San Diego USA, by Dr. Frédéric Triebel, Immutep’s ChiefScientific Officer and Chief Medical Officer at 3:00 PM Pacific Standard Timeon 5th March 2019.
首先回顾下针对免疫检查点的治疗，像CTLA4、LAG3和PD-1/PD-L1都是90年前后被发现，目前针对CTLA4、PD-1和PD-L1的单抗已经获批多个适应症，但是众所周知：能够从单药获得缓解的患者比例15-40%，那么其它像Lag3等检查点靶点的开发也就有着潜在的意义。
截止至19年1月3日的临床研究数
目前靶向Lag3通路的治疗，还是基于Lag3结合MHC II抑制TCR识别MHC II呈递的抗原的机制，现在看来已经存在争议：之前发现，Lag3的表达存在于多种免疫细胞，在T细胞上通过结合APC上的MHC II阻断了TCR的识别，而Lag3结合到APC的MHC II时候可激活APC促进向CD8+ T呈递抗原。
目前靶向Lag3/MHC II治疗的机制分2个方面：1）抗肿瘤治疗中的免疫刺激，其中IMP321是Lag3在胞外的4个结构域（D1-4）和IgG1 Fc融合的200KDa的二聚体重组蛋白，旨在激活APC细胞（这里有个疑惑，为什么不用IgG4的Fc，欢迎留言解答）；其余的主要是靶向T细胞上Lag3阻断结合MHCII的抗体，如IMP701（与诺华合作开发），友商的Relatlimab(BMS-986016)等；2）自免类治疗中的免疫抑制，一类是IMP731（与GSK合作开发）通过细胞毒作用depleting表达Lag3的活化T细胞，另一类是IMP761代表的Lag3激动剂。
而陈列平教授在去年发表的研究证明，FGL1可能才是结合Lag3的主要配体：
具体过程不在这详述，提一点，Lag3结合MHC II通过D4，而结合FGL1通过D2和D3，所以如果这个发现得到其他组实验数据的证实，现有的基于靶向D4阻断Lag3/MHC II设计的抗体可能就很尴尬，不过万一运气好有offtarget effect也难说。
这张着重指出了IMP321和其他靶向Lag3的产品比MOA不一样：不管有没有去年的文章，我们不一样X3
下面是IMP-321和化疗或者anti-PD-1单抗联用的合理性，也不多讲了，说实话，单药要是杠杠的，何至于摆出下面slides
下面是临床环节
【回顾】PD：1）主要靶细胞APC中的单核细胞(FigA)和树突状细胞持续提升并快速激活，另外也检测到单核细胞的快速激活(Fig B)；2）次级靶细胞：像CD8T细胞(Fig C)和NK细胞等效应细胞的数目持续提升，也能引起Th1分泌INFγ(Fig D)和IP-10持续增加。
【回顾】PK：血药浓度和剂量呈现一定比例变化，小剂量（最大剂量是30mg！）足以持续激活APC
【回顾】与Pembro联合的合理性：黑色素瘤患者中基线状态单核细胞数低的anti-PD-1治疗的疗效较差，而IMP321可以激活天然免疫，短期治疗就可以提升单核细胞含量
研究设计：TACTI-mel主要终点是确定不可切除或者转移的黑色素瘤患者中接受IMP321和Pembro联合用药的RP2D以及安全性和可耐受性，总计入组24人，分为A和B两部分，Pembro都是2mg/kg i.v. q3w：
A部分首先接受4个疗程的Pembro治疗，筛选出前3个疗程中未获得理想缓解或者进展的患者18人，从Pembro的第5个疗程开始接受9个疗程的联合治疗，按照IMP321的不同剂量分3组每组6人：分别1、6、30mg s.c. q2w，整个联合治疗6个月，每12周进行影响学检查同时Pembro单药维持。
B部分的患者从第1个疗程开始就接受联合18个疗程即1年的联合治疗，完成后如果缓解或SD患者可以持续Pembro单药维持
A部分的结果：患者中有12人在3轮Pembro单药后PD/SD(缓解不佳)，在78%是处在内脏远处转移的M1c阶段，近40%LDH升高，联合治疗的ORR33%（但如果从接受Pembro治疗开始计算为61%，详细见本图后），DCR66%，56%的患者肿瘤缩小。至数据截止，从联合治疗开始仍有4名患者持续缓解>1年，其中2人>2年。
【回顾】之前披露的时候有详细的从Pembro单药开始的结果：ORR61%,6个月PFS 66%，而先前提到前3轮过后12人未缓解，但整个治疗下来仅仅5人未缓解，也就是58%(7/12)单药SD或PD的患者在加入IMP321后获益，但我觉得这么算也有个问题，就是说明单药缓解的患者在联合后的评估中有83%不再是缓解？那么这些人中多少在联合阶段的评估是SD多少PD，Spider plot是怎么样？
【回顾】横向和Pembro单药的比较，看看大样本是否可以做出类似的结果
B部分只有9人，所有患者均处在晚期阶段：100%M1c，83% LDH升高，ORR50%，DCR66.6%，50%肿瘤缩小，4 pts仍在接受治疗、超过6mo，但样本太小，很难评价。
药效动力学的指标：A部分INFγ，B部分活化的CD4 T和CD8 T
【回顾】这次未更新安全性数据，根据之前的披露，合并分析了几个IMP321临床：AE中没有IMP321引起的死亡，整体24件SAE 只有4起和IMP321相关，联合治疗未达到MTD，最常见AE是局部红斑和注射反应全部2级以内。所以IMP30mg s.c. q2w有着可以接受的安全谱，联合PD-1也没有达到MTD。
分享的病例
【回顾】A部分 1mgIMP321，49周后病灶完全消失，最终评估并确认CR
【回顾】A部分 6mgIMP321，病灶也完全消失了，即前文表中提及PR中根据RECIST1.1符合CR的病例
B部分肝脏和肺部转移的病灶明显抑制，仍在治疗中
下一步的TACTI-002是一项baskettrial，给药方案同B部分，将入组3类患者：PD-1/L1naïve的一线NSCLC、PD-1/L1治疗后复发的二线NSCLC和PD-1/L1 naïve的HNSCC
3月6日首例来自马德里的患者首次给药