2021年CSCO食管癌诊疗指南更新
春风抚三月，万物生光辉。2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23日-24日在北京以线上线下相结合的方式召开。大会上，中山大学肿瘤防治中心的杨弘教授解读了《2021版CSCO食管癌诊疗指南》（以下简称“2021版指南”）的局部晚期食管癌治疗部分的更新内容；中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授解读了2021版指南晚期食管癌治疗部分的更新内容。2021版指南中主要对治疗原则部分进行了更新，涉及以下几个方面：可切除食管癌的治疗、术后辅助治疗、不可切除局部晚期食管癌的治疗、远处转移性食管癌的治疗原则诊。
去年CSCO专家委员会基于CROSS-2012和NEOCRTEC5010两项研究，推荐对于局部晚期可切除的食管癌患者一线治疗采用术前放化疗联合手术的治疗模式。今年CSCO专家委员会在此基础上对于cT1b-cT2 N+ or cT3-cT4a , any N（胸段食管癌）新辅助同步放化疗+食管癌切除术的推荐添加了“顺铂+替吉奥”、“紫杉醇+顺铂”等NCRT同期化疗方案。对于老年患者建议使用卡培他滨或者替吉奥的单药化疗方案。
表1.添加NCRT同期化疗方案（TC/NP/PE）
关于免疫治疗在新辅助治疗阶段的探索，CSCO专委会基于PALACE-1的Ib期单臂临床试验（术前帕博利珠单抗联合放化疗+手术）和NICE的II期临床试验（术前卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+手术）两项研究的初步疗效，在2021版指南中对新辅助免疫治疗增加了注释m：
●对于外科评估可切除的局部进展期食管癌，围术期免疫治疗尚缺乏充分的循证医学证据，因此推荐在临床研究范畴内开展
●食管癌术前新辅助免疫治疗推荐与放化疗或化疗的联合模式，周期数2-4周期。
※术后辅助治疗
今年免疫治疗在食管癌术后辅助治疗中获得重大突破，CSCO指南基于CheckMate 577的III期研究结果，2021版指南更新：
●将局部晚期食管癌患者接受过新辅助治疗和手术的并最终证实为非pCR患者术后可以接受免疫辅助治疗（纳武利尤单抗）为II级专家推荐。
表2.术后辅助治疗
CheckMate 577是一项全球Ⅲ期、随机、安慰剂对照的双盲研究，入组了Ⅱ/Ⅲ期EC/GEJC，腺癌或鳞癌患者。要求患者接受过新辅助放化疗，并进行了手术切除，达到R0切除，术后4~16周内参与随机分组，术后标本评估患者有残留肿瘤，≥ypT1或≥ypN1。研究共入组了794例患者，2∶1随机分配接受纳武利尤单抗 240mg Q2W×16周，之后为480mg Q4W治疗，或安慰剂治疗，总计治疗时长为1年。主要研究终点为无病生存期（DFS）。入组人群包括欧洲（38%）、美国和加拿大（32%）、亚洲（13%）和世界其他地区（16%）。接受纳武利尤单抗治疗的患者，89%的患者相对剂量强度≥90%。
主要终点分析显示，纳武利尤单抗对比安慰剂组显著延长DFS，降低31%的死亡风险，两组的中位DFS分别为22.4个月 vs 11.0个月（HR 0.69，95% CI：0.56~0.86；P=0.0003）。亚组分析显示，在预先设定的亚组中，所有亚组患者观察到一致的DFS获益。
安全性分析显示，纳武利尤单抗辅助治疗的总体安全性较好。纳武利尤单抗对比安慰剂组，任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为71% vs 46%，3~4级TRAE发生率分别为13% vs 6%；严重TRAE发生率分别为8% vs 3%。发生率≥10%的TRAE主要包括疲劳、腹泻、瘙痒和皮疹。总体而言，纳武利尤单抗的耐受性较好。免疫相关TRAE分析发现，纳武利尤单抗辅助治疗的TRAE主要包括内分泌系统毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性等。大多数的选择性TRAE为1~2级，3~4级选择性TRAE的发生率≤1%。纳武利尤单抗组最常见的3~4级选择性TRAE包括肺炎 （n = 4）和皮疹（n = 4），发生率均为0.8%；与之相比，安慰剂组发生率均为0.4%。
同时CSCO专委会在2021版指南中进一步规范了淋巴结清扫术式名称：
●颈部无可疑肿大淋巴结，胸中下段食管癌建议行胸腹完全二野淋巴结清扫（标准胸腹二野+上纵膈，特别是双侧喉返神经链淋巴结）
这部分内容与2020版相同，但对不可切除食管癌的免疫治疗探索开展较多，目前KEYNOTE-975研究和国内III期研究Rationale-311都在入组招募中。2021版指南增加关于根治性放化疗联合免疫的注释h：
●不可手术食管癌的同步放化疗联合免疫治疗的相关研究正在进行中，尚缺乏充分的循证医学证据，因此推荐在临床研究范畴内开展
表3. 不可切除局部晚期食管癌的治疗
在转移性食管癌的治疗原则一线治疗部分，CSCO专委会基于KEYNOTE-590研究、CHECKMATE-649和ESCORT-1研究的研究结果，在2021版指南做出以下更新：
●帕博利珠单抗+氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）+顺铂方案列入CPS≥10晚期食管癌患者一线治疗的II级推荐
●纳武利尤单抗+氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）+奥沙利铂列入CPS≥5晚期食管癌患者一线治疗的II级推荐
●白蛋白结合型紫杉醇+顺铂列入Ⅲ级推荐
●卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+紫杉醇脂质体+奈达铂列入III级推荐
表4. 转移性食管癌的治疗原则一线更新
KEYNOTE-590研究是一项探索帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌的全球多中心、随机、对照、双盲、III期临床研究，共纳入749例不可切除的局部晚期或转移性食管癌患者，其中食管鳞癌548例。亚洲区域患者均在52.4%～52.5%左右，鳞癌患者占72.9%～73.5%左右，PD-L1 CPS≥10的比例在49.9%～52.4%左右。结果显示：在总体人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的生存期明显优于化疗组（中位生存期mOS：12.4月 vs 9.8月；P < 0.0001；HR：0.73；95%CI：0.62～0.86）。进一步分析CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗联合化疗组的生存优势显著（13.5月 vs 9.4月；P < 0.0001；HR：0.62；95%CI：0.49～0.78）。在无进展生存期（PFS）方面，所有人群、PD-L1 CPS≥10人群和食管鳞癌人群均达到研究终点，即在三个人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的PFS都显著优于化疗组。基于此，本次CSCO指南将K药联合氟尿嘧啶（5-FU或卡培他滨）+顺铂方案列入PD-L1≥10%晚期食管癌患者一线治疗的II级推荐。
CheckMate-649是一项Ⅲ期随机、多中心、开放标签的临床研究，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于治疗既往未接受过治疗的HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌或食管腺癌患者的疗效。主要终点为OS和PFS。研究结果显示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为14.4个月，显著优于单独化疗组的11.1个月；与单独化疗组相比，纳武尤利单抗联合化疗组患者可显著降低死亡风险29%；纳武利尤单抗联合化疗组12个月生存率为57%，单独化疗组为46%。PD-L1 CPS≥5患者OS在PD-L1 CPS≥1和全人群中，与单独化疗相比，纳武利尤单抗+化疗的OS同样更优。且与单独化疗相比，纳武利尤单抗+化疗的客观缓解率（ORR）更高，应答更持久。PD-L1 CPS ≥ 1和全人群中OS在无进展生存期（PFS）方面，肿瘤表达PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武尤利单抗+化疗PFS显著高于化疗（7.7 vs 6.0个月），降低32%疾病进展或死亡风险。在PD-L1 CPS≥1和全部随机化患者中，纳武尤利单抗+ 化疗的PFS同样优于对照组（CPS≥1：7.5 vs 6.9个月；全部随机化患者：7.7 vs 6.9个月）。PD-L1 CPS≥5、≥1和全人群PFS安全性方面，两组最常见任意级别与治疗相关不良事件（TRAEs）(≥25%)均为恶心、腹泻和外周神经病变，两组中肿瘤表达PD-L1 CPS≥5患者的TRAEs发生率与全部治疗的患者保持一致。纳武利尤单抗联合化疗的安全特性与既往研究一致，未出现新的安全性信号。本次CSCO指南将O药联合氟尿嘧啶（5-FU或卡培他滨）+奥沙利铂方案列入PD-L1≥5%晚期食管癌患者一线治疗的II级推荐！
黄镜教授团队探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合化疗用于不可切除的局部晚期或转移性食管鳞癌的疗效，结果显示，该方案的有效率ORR高达80%，DCR达96.7%，且不良反应可控，中位PFS和中位OS分别为6.85个月和19.43个月。基于本研究的结果，CSCO专家委员会将卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+紫杉醇脂质体+奈达铂作为晚期食管鳞癌患者一线治疗的III级推荐。
根据一线治疗回顾性研究，相对于紫杉醇联合顺铂，白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂作为食管鳞癌一线治疗具有更高的客观缓解率和疾病控制率，无进展生存期显著提高，总生存有延长趋势，安全性方面，严重神经病变、关节痛和肌痛发生率更低。基于该结果，本次CSCO指南将白蛋白紫杉醇联合顺铂作为晚期食管鳞癌患者一线治疗的III级推荐。
在转移性食管癌的治疗原则二线治疗部分，CSCO专委会在2021版指南做出以下更新：
●卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案列入III级专家推荐
●白蛋白结合型紫杉醇单药方案列入III级专家推荐
更新主要基于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合治疗方案用于晚期二线食管癌的II 期单臂探索性研究。数据显示，ORR为43.3%，DCR率达到了93.3%，所以该方案列为晚期食管癌二线治疗的III级推荐。
此外白蛋白结合型紫杉醇单药二线治疗晚期食管癌，在30例可进行疗效分析的患者，发现中位PFS为4.1个月，ORR为33.3%，DCR为93.3%。所以白蛋白结合型紫杉醇单药列为晚期食管癌二线治疗的III级推荐。
本次更新将中国研究者在食管癌领域的最新研究成果写入指南，使食管癌指南充分体现中国特色，符合我国食管癌的治疗实际，同时也涵盖了国际研究最新结果，让我们的食管癌治疗指南与国际接轨。随着越来越多不同治疗方式探索，食管癌的治疗格局早已发生翻天覆地的变化，未来免疫治疗、联合治疗、如何更好筛选获益人群以及探索分子标志物等尚在探索的问题必将取得更多突破，造福更多患者！