从头说清！内分泌治疗策略演变一览！
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在确诊为乳腺癌的患者中，约75%雌激素受体（ER）表达为阳性。内分泌治疗已成为激素敏感型乳腺癌的主要并且有效的治疗方式，约有50%的ER阳性患者，及75%的ER和孕激素受体（PR）皆为阳性乳腺癌患者从内分泌治疗中获益。
NCCN指南（2021.V1）、2014年晚期乳腺癌治疗国际共识指南及2020年中国晚期乳腺癌规范诊疗指南均推荐ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌首选内分泌治疗。研究表明，对ER和PR的乳腺癌患者行内分泌治疗，可将患者的复发风险降低约40%。
然而，在辅助内分泌治疗超过2年或完成辅助内分泌治疗12个月内，多数患者可对内分泌治疗产生耐药性（继发性耐药），而部分患者可能对初始治疗无应答（原发性耐药），进而导致肿瘤复发转移，严重阻碍了内分泌治疗的应用。
本文就从机制、分类、用药等多方面来说一说内分泌治疗的发展进程。
内分泌治疗的主要作用机制为改变激素依赖性肿瘤生长所需的内分泌微环境，阻止肿瘤细胞的增殖，加速凋亡，即通过内分泌药物或卵巢切除等方式阻断雌激素来源或信号转导通路，降低雌激素含量，破坏其肿瘤细胞生长所需的内分泌环境，迫使肿瘤细胞停滞于 G0/G1 期，减少Ｓ期比例，从而抑制肿瘤生长，达到抗肿瘤作用（见图1）。
图1. 乳腺癌内分泌治疗的机制
自1967年Jensen发现了乳腺癌细胞中的ER受体以来，乳腺癌内分泌治疗药物有了迅速发展，至此开始了真正意义上的内分泌药物治疗。目前常用的内分泌治疗药物分为三大类：选择性雌激素受体调节剂（SERMs），芳香化酶抑制剂（AIs），选择性雌激素受体抑制剂（SERDs）。此外，通过促黄体生成素释放激素类似物(LH-Rha)在垂体水平抑制雌激素的生成的外卵巢去势类药物也被广泛利用于乳腺癌的内分泌治疗中。
2.1. SERMs
SERMs是一类合成分子，通常与雌激素受体结合，具有雌激素激动或拮抗的作用。SERMs通过与受体结合拮抗雌激素来预防乳腺肿瘤细胞生长，以避免雌激素的有害影响。他莫昔芬（TAM）作为SERMs的代表药物，通过与雌二醇竞争ER受体，形成TAM-受体复合物，诱导改变受体的三维空间形状，使转录等过程不能进行，从而抑制激素依赖性乳腺肿瘤细胞的生成。研究证实，TAM的有效率在未经选择的晚期乳腺癌病人中为30 %~40%，ER阳性患者中为55%～60%，对绝经前病人的有效率为26%，绝经后病人为38%。然而，由于TAM在子宫内起到的雌激素激动剂作用，使得罹患子宫内膜癌风险增加，这一副作用限制了其在乳腺癌患者中的使用。
2.2. AIs
1973年, Schwarsel首次提出芳构酶抑制剂能特异性导致靶酶失活, 阻断芳构化反应, 抑制雌激素生成，降低血液中雌激素水平从而达到治疗乳腺癌的目的，至今，AIs类药物已历经三代。Ａis可分为2类，即甾体类和非甾体类。甾体类Ai因其作用底物雄烯二醇和睾酮结构相似，可作为假底物竞争酶的活性位点并与其不可逆结合，从而引起永久性的酶灭活，抑制雌激素的合成，包括第1代的睾内酮、第2代的福美坦、第3代的依西美坦（1999年获批）；而非甾体类抑制剂通过竞争饱和的芳香化酶的结合位点以发挥功能，包括第1代的氨鲁米特、第2代的法曲唑、第3代的来曲唑和阿那曲唑（1995年FDA获批）。
目前，AI在激素受体阳性乳腺癌患者治疗中具有重要作用，可降低20%~30%乳腺癌病死率，其中第三代AI——阿那曲唑在一线治疗中的数据显示了其在早期乳腺癌治疗中的地位。ATAC试验证实，对绝经后 ER（ ）阳性的乳腺癌患者，阿那曲唑辅助内分泌治疗的疗效优于他莫昔芬或他莫昔芬与阿那曲唑联合应用。此外，在晚期乳腺癌治疗中，阿那曲唑在绝经后患者中的疗效优于TAM，并对部分TAM耐药的患者有效，已成为绝经后ER阳性晚期乳腺癌的标准治疗。
因此，第三代AIs已在乳腺癌的一线、二线治疗、辅助治疗、新辅助治疗中全面超越传统药物TAM，成为可能替代TAM的理想药物。
2.3. SERDs
相较于选择性雌激素受体调节剂，选择性雌激素受体下调剂类药物与雌激素受体有更强的亲和力。SERDs的代表药物氟维司群，作为纯ER拮抗剂，通过改变ER构象，减弱ER调控基因转录的能力，促使ER降解，阻止肿瘤生长。作为最新的乳腺癌内分泌治疗药物，氟维司群于2011年获批在中国上市，主要用于复发转移性乳腺癌。
尽管近年来内分泌治疗的发展已提高了乳腺癌患者治愈率，延长了总生存期，仍有约30%的早期激素受体阳性乳腺癌因内分泌治疗耐药发展为晚期乳腺癌。普遍存在的耐药问题仍是导致激素受体阳性乳腺癌患者疾病进展、甚至因癌致死的主要原因之一。激素受体阳性乳腺癌患者的耐药主要分为原发性耐药和继发性耐药两类。
2014年ESO-ESMO晚期乳腺癌(ABC2)国际指南共识-第2版将原发内分泌耐药定义为辅助内分泌治疗不超过2年或者晚期一线内分泌治疗不超过6个月即出现肿瘤复发转移或进展。导致内分泌耐药的机制众多，主要包括ER表达缺失或表观遗传修饰；特异性 microRNA 表达改变；相关信号通路的异常激活；雌激素受体通路与GFR信号通路的交叉效应等。
前期临床研究证实，对比单药内分泌治疗，靶向药物联合内分泌治疗效果更优，其中细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK4/6）抑制剂即是改善及逆转内分泌耐药的有效药物之一。在一线治疗晚期乳腺癌的临床试验中，多项Ⅲ期研究肯定了CDK4/6抑制剂联合Ai治疗ER阳性／HER2阴性、绝经后、晚期乳腺癌的疗效，患者的无进展生存时间从14.5个月延长至24.8个月11,12。此外，对于内分泌药物治疗失败的激素受体阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合氟维司群方案能显著改善内分泌耐药，使无进展生存期延长，临床获益明显，并可有效改善患者的预后。除CDK4/6，其他靶向药物还包括，P-gp抑制剂，激酶抑制剂等，然而先用的大部分MDR逆转剂为化学类药物，严重毒副作用限制了它们的临床治疗。
内分泌治疗具有用药方便、疗效明确、副作用小等诸多优点，在ER表达阳性的乳腺癌患者中仍然是非常重要的治疗方法。内分泌药物的发展显著提高了乳腺癌患者的存活率和治愈率，近年来内分泌药物的耐药问题也逐渐显现并成为临床急需解决的问题。乳腺癌内分泌治疗耐药机制众多，目前对各调控通路的深入机制尚未完全阐明。
从近年来的多个大型临床试验结果来看，靶向药物联合内分泌治疗提高了疗效，改善了内分泌药物耐药患者的生存指标，其中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗均为激素受体阳性晚期乳腺癌提供了有效且安全的治疗策略，并在早期乳腺癌具有广阔的应用前景。总体来说，内分泌治疗在乳腺癌的治疗中具有举足轻重的地位且近年来发展迅速，但仍有许多问题亟待解决，包括如何预测耐药，如何在个体化治疗中更有效地应用联合治疗，部分靶向药物具有的严重副作用等，尚需进一步研究。
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