2021 ASCO | 王燕教授：吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变/扩增NSCLC研究荣登ASC...
导语：在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，HER2变异大约占1%-4%。目前，针对这部分人群的有效治疗手段有限，尚无获批临床的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药物可供选择。在当今肿瘤创新药物不断涌现的形势下，学界始终在探索新的可能。
在国际肿瘤领域顶级盛会——美国临床肿瘤学会年会(2021 ASCO)召开之际，由中国医学科学院肿瘤医院王燕教授开展的“吡咯替尼联合阿帕替尼用于 HER2突变/扩增NSCLC的单中心、单臂、Ⅱ期临床研究”荣登大会Poster presentation汇报环节，研究结果显示，吡咯替尼联合阿帕替尼的客观缓解率(ORR)为45.5%，疾病控制率(DCR)为93.9%，中位无进展生存期(PFS)为6.8个月。这一双口服靶向治疗方案展现出较大潜力。
为此，特邀王燕教授接受专访，介绍本研究的方案设计和主要结果，并就HER2突变/扩增晚期NSCLC的治疗现状与趋势发表见解。
专家简介
王燕 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科
主任医师，博士研究生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO)第二届理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会候任主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会
副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委
Q1：
非小细胞肺癌HER2变异是一个复杂的概念，能否请您介绍一下它包含的类型和特征？
王燕教授：NSCLC的HER2变异类型包括突变、扩增或过表达，但是目前仅对HER2突变的研究比较多，对HER2扩增或过表达的了解还不够深入。从发病率来看，肺癌HER2突变在欧洲人中约占1%-4.2%，亚洲人中约占1.1%-3.2%，其中20号外显子插入突变是HER2突变的主要类型，占90%以上，最常见的氨基酸序列亚型为A775_G776insYVMA，约占80%以上。此外常见的插入突变还有P780_Y781insGSP等，此外还有一些点突变或复合突变。
在人群特征方面，晚期NSCLC HER2突变的高发人群为非吸烟者、肺腺癌或腺鳞癌、亚裔人群患者，年龄、性别是否可作为HER2突变的人群特征目前尚存争议。HER2扩增和过表达则未观察到明确的人群特征。
Q2：
这项研究的背景和您设计此方案的初衷是什么？
王燕教授：HER2变异是乳腺癌治疗中非常重要的靶点，但在NSCLC中情况却有所差异。HER2变异NSCLC的发生率相较于乳腺癌更低，变异类型上以突变为主，与乳腺癌中以HER2扩增为主不同。
在治疗手段上，虽然针对HER2变异NSCLC的临床研究开展得越来越多，但目前临床上仍然缺乏标准的靶向治疗药物。临床研究中选择的药物也是借鉴HER2变异乳腺癌的治疗方案，以单抗类、ADC类和小分子TKI三大类别为主。然而尽管这三类药物在乳腺癌治疗中都有显著疗效，但在肺癌领域的表现却不尽如人意：单抗类药物无论是单药还是联合方案，用于HER2变异NSCLC均未显示出令人满意的疗效；ADC类药物T-DM1在小样本研究中显示出一定疗效，仍有待大样本数据的支持。DS-8201对HER2突变NSCLC的疗效颇佳，期待其能够早日获批上市；小分子TKI中，多种泛HER抑制剂，如来那替尼、阿法替尼和达克替尼对HER2变异NSCLC均疗效不佳。
吡咯替尼是我国自主研发的泛HER TKI。2020年，国际顶级学术期刊《JCO》在线发表了由周彩存教授牵头开展的“吡咯替尼用于HER2突变晚期NSCLC二线及以上治疗的多中心、开放标签、Ⅱ期临床研究”的结果，其中，吡咯替尼单药治疗的ORR达到30.0%，相较于其他TKI来说，这是一个不错的数据。由于抗HER2治疗联合抗血管生成药物具有协同增效的机制优势，有望在HER2变异NSCLC治疗中取得新的突破。基于此，我们设计了本项研究，以探索吡咯替尼联合阿帕替尼在晚期HER2突变/扩增NSCLC患者中的疗效与安全性。
Q3：
请您详细介绍一下这项研究的方案和主要结果。
王燕教授：在这项前瞻性、单中心、单臂、II期临床研究中，关键入组标准为组织学确诊为IV期NSCLC、HER2插入突变、HER2错义突变或原发性HER2扩增的患者，一线接受化疗或EGFR TKI治疗，脑转移稳定且无脑膜转移的患者。符合条件的患者接受口服吡咯替尼400mg qd和口服阿帕替尼250mg qd，直至疾病进展。主要终点为ORR，次要终点包括PFS、DoR、DCR、OS和安全性。采用Simon’s 二阶段研究设计方式。在一阶段纳入10例患者，如果10例患者中有1例以上的可评估患者获得完全或部分缓解，则二阶段继续纳入患者，共计33例。
在2019年3月5日至2020年12月1日之间，共入组33例患者，39.4%的患者存在脑转移。20例患者为A775_G776insYVMA突变，3例患者为P780_Y781insGSP突变，此外还纳入了2例HER2扩增患者。
截止末次随访时间2021年4月25日，ORR为45.5%，相较于中期汇报时的结果(35.7%)有所提升。DCR为93.9%，中位DoR为6.1个月。伴脑转移患者的ORR与不伴脑转移的患者相近，分别为46.2%和45%。二线治疗的患者ORR为47.1%，三线及以上的患者ORR为43.8%。中位PFS为6.8个月。亚组分析显示，二线治疗的患者PFS显著长于三线及以后的患者，分别为9.8个月和6.2个月，p＜0.05。OS数据目前还未成熟，期待这一数据也能给我们带来更多惊喜。
联合治疗的安全性是研究者较为关注的方面。本研究中，最常见的治疗相关不良事件为腹泻(90.9%)、高血压(72.7%)和乏力(63.6%)。仅有1例患者发生3级腹泻，3例患者发生3级高血压，未有4级或以上治疗相关不良事件发生。整体上不良反应可耐受，安全性良好。
总的来说，本研究结果显示吡咯替尼联合阿帕替尼用于HER变异NSCLC具有良好的安全性和有效性，显示出良好的应用前景。
Q4：
本研究纳入了2例HER2扩增的非小细胞肺癌患者，疗效如何？
王燕教授：这2例HER2扩增患者中，1例达到PR，1例为SD，PFS分别为12.6个月和6.8个月，总体疗效还是不错的。由于病例数仅2例，因此未来还需要开展更大样本量的研究以进一步验证。但基于不错的疗效和双口服方案的便利性，这一联合方案在HER2扩增NSCLC患者中的前景是令人期待的。
Q5：
对于HER2突变、扩增/过表达NSCLC的临床实践，您认为目前亟待解决的问题有哪些？未来的研究方向有哪些？
王燕教授：在新药进展方面，DS-8201已进入FDA的快速审批通道，相信很快就能获批。新型TKI波奇替尼的数据也正在逐渐完善。新药研发的前景是光明的，但难点在于如何在临床实践中用好这些药物。目前，头对头比较吡咯替尼和多西他赛的国际多中心临床研究正在开展当中，期待能够给临床带来更多启发。
在基因检测方面，目前HER2突变的检测率还不够高，HER2扩增/过表达对NSCLC患者的意义还不明确，DS-8201的研究数据显示，单纯高表达(IHC3 )的患者ORR也只有20%。未来一方面要增加NGS检测的开展，在患者初诊时就进行全面的驱动基因检测；另一方面还要开展更多研究，明确HER2扩增/过表达的临床价值。
总之，相信随着研究的越来越深入，越来越多的药物在国内上市，未来对HER2变异NSCLC患者的治疗会加精准，更加系统，以全程管理理念为患者带来更长的生存和更好的生活质量。
※ 请您注意，本文档所提供的答案或内容，可能并不包含所有相关信息。此内容仅供参考，不能代替医生或其他医疗卫生专业人士的建议，患者不应使用此信息来自行诊断健康或疾病状态。